老年病人应用他汀类药物致丙氨酸氨基转移酶异常的相关因素分析

何晓全 张婧薇 范琰 刘梅林

老年病人应用他汀类药物致丙氨酸氨基转移酶异常的相关因素分析

何晓全 张婧薇 范琰 刘梅林

目的 回顾性分析老年病人应用他汀类药物致丙氨酸氨基转移酶(ALT)异常的相关因素。 方法 入选2010年1月至2015年6月于北京大学第一医院老年科住院的服用他汀类药物的老年病人1230例。根据ALT水平将入选病人分为ALT升高组(ALT>40 U/L)与ALT正常组(ALT≤40 U/L),比较2组病人基本资料,合并症,合并心血管用药及其他肝脏生化指标的差异。采用Logistic回归模型分析影响ALT水平的相关因素。 结果 ALT升高组79例(6.4%),其中ALT>120 U/L(超过正常值上限3倍) 5例(0.4%),ALT正常组1151例(93.6%)。2组在性别比例、合并阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)、同时应用β受体阻滞剂、口服抗凝药及利尿剂的比例差异均有统计学意义(P<0.05)。二元Logistic回归分析显示,男性(OR=2.33, 95%CI：1.168～4.641)、合并OSARS(OR=3.471, 95%CI：1.907～6.316)、服用β受体阻滞剂(OR=1.911,95%CI：1.108～3.293)及口服抗凝药(OR=3.638,95%CI：2.020～6.549)与ALT升高有关。ALT升高组的天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)和直接胆红素(DBIL)水平较ALT正常组升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。阿托伐他汀10 mg/d与20 mg/d,瑞舒伐他汀钙5 mg/d与10 mg/d引起ALT升高比例差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 在应用他汀类药物的老年病人中,男性、合并OSAHS及合用β受体阻滞剂、口服抗凝药病人ALT升高的风险增加,且合并AST、GGT及DBIL升高。

他汀; 丙氨酸氨基转移酶; 老年人

大量流行病学和临床研究证实,动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是导致老年人死亡和影响其生活质量的主要疾病[1]。他汀类药物是防治ASCVD的重要药物。随着他汀类药物的广泛应用,其潜在风险,包括肝脏安全性、肌病等已成为不可回避的问题。由于老年人肝肾功能下降、多种疾病并存以及联合应用多种药物,较年轻人更易发生药物不良反应。如何预防及减少老年病人发生他汀相关的肝损伤,是临床医生关注的热点问题。本研究通过回顾性分析应用不同他汀类药物老年病人ALT升高的发生情况及相关因素,同时观察他汀类药物导致肝损伤的其他生化指标变化,探索安全有效的老年病人调脂治疗策略。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾收集2010年1月至2015年6月于北京大学第一医院老年科住院的冠心病、糖尿病、外周动脉粥样硬化或血脂异常并服用他汀类药物的老年病人共1230例,其中男928例(75.4%),女302例(24.6%),年龄60～99岁,平均(75.5±8.2)岁。排除标准:急性病毒性肝炎(包括甲、乙、丙型病毒性肝炎,EB病毒、巨细胞病毒导致的肝损害);酒精性肝炎;非酒精性脂肪肝;胰腺、胆道疾病;全心衰、低血压或其他导致肝脏缺氧的疾病;合并应用有潜在肝毒性的中草药、对乙酰氨基酚等;肿瘤;吉尔伯特综合征。所有病人均定期于我院门诊随诊并监测肝功能指标。根据ALT结果将入选者分为ALT升高组(ALT>40 U/L)和ALT正常组(ALT≤40 U/L)。

1.2 方法 收集病人基本资料,包括年龄、性别、身高、体质量、吸烟饮酒史、应用他汀种类及剂量、合并用药包括阿司匹林、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂(CCB)、利尿剂、硝酸酯类、可达龙、口服抗凝药等情况。收集病人肝脏生化指标包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)、白蛋白(ALB)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)和直接胆红素(DBIL)。冠心病根据病史、冠脉造影或冠脉CT血管造影(CTA)提示冠脉狭窄>50%诊断;脑血管病根据病史、体征及头颅CT或头颅核磁共振成像(MRI)提示缺血、出血性病灶诊断;骨质疏松根据病史、双能X线吸收法诊断;高尿酸血症、糖尿病根据病史及生化水平监测确诊;外周动脉疾病(peripheral arterial disease,PAD)根据病史、体征、外周血管超声及肱踝指数(ankle brachial index,ABI)诊断;慢性阻塞性肺疾病(COPD)根据病史及肺功能测定诊断;阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)根据打鼾病史、多导睡眠监测夜间7 h睡眠总呼吸暂停及低通气反复发作>30次或睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)≥5次/h并伴有嗜睡等临床症状诊断[1]。

2 结果

2.1 一般情况 1230例病人中,ALT升高79例(6.4%),其中ALT>120 U/L[超过正常值上限(ULN)3倍]5例(0.4%)，ALT正常1151例(93.6%)。与ALT正常组比较,ALT升高组男性，合并OSAHS的比例及合并使用β受体阻滞剂、利尿剂、口服抗凝药(华法林或达比加群)的比例较高(P<0.05);ALT升高组AST、GGT、DBIL水平高于ALT正常组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。其余指标2组间差异均无统计学意义。见表1。

表1 2组基线资料比较

注:与ALT正常组比较，*P<0.05，**P<0.01

2.2 服用他汀类药物老年人ALT升高的相关因素分析 将2组基本资料、基础疾病、合并用药等有统计学差异的变量纳入Logistic回归分析,结果显示,男性、合并OSAHS、同时服用β受体阻滞剂、口服抗凝药与ALT升高有关。见表2。

2.3 服用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀不同剂量对ALT的影响 阿托伐他汀10 mg/d与20 mg/d,瑞舒伐他汀钙5 mg/d与10 mg/d引起ALT升高比例差异均无统计学意义(P>0.05),见表3,4。

表2 Logistic回归分析ALT升高的相关因素

表3 不同剂量阿托伐他汀对肝酶影响比较(n)

表4 不同剂量瑞舒伐他汀钙对肝酶影响比较(n)

3 讨论

他汀类药物应用广泛,其诱发的肝脏损伤受到日益关注。国外的一项药物警戒数据显示他汀所致肝脏不良反应发生风险较未服用他汀者增加3倍,以ALT升高最为常见[3]。老年人由于肝肾功能下降,且往往多药联用,他汀所致肝脏不良反应的比例较年轻人增加。2009年FDA强调用药期间加强ALT监测,有利于药物性肝损伤的早期发现。AST敏感性和特异性较ALT低。ALP和TBIL对胆道结构性肝损伤和重症药物性肝损伤具有较好的特异性指示作用。

ALT和AST水平升高是他汀类药物常见的不良反应, 多为轻中度升高(<3倍ULN)。低剂量至中等剂量他汀类药物很少影响GGT、ALP或ALB水平[4]。本研究的老年病人多应用低至中等剂量的他汀治疗,其中ALT升高79例,占6.4%,ALT>3倍ULN占0.4%。ALT正常组和ALT升高组间的AST、GGT和DBIL水平差异均存在统计学意义,和ALT水平呈正相关,提示ALT结合AST、GGT和DBIL综合分析可能有助于更早发现他汀类药物肝损伤。

Tanne等[5]发现OSAHS是肝功能异常的独立危险因素。有以下机制参与:(1)间歇性低氧(IH)加速脂肪肝的进展,通过诱导脂肪组织脂解增加游离脂肪酸(FFA)进入肝脏[6];(2)IH上调缺氧诱导因子表达,进一步导致肝细胞脂肪变性,肝脏炎症和纤维化[7];(3)激活核因子-κB(NF-κB)导致肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素(IL)-1、IL-6、巨噬细胞炎性蛋白2(MIP-2)等炎症因子表达升高,从而诱导肝脏氧化应激[8]。本研究显示服用他汀的合并OSAHS病人肝酶升高风险是无OSAHS病人的3.47倍。OSAHS导致的低氧状态可能是促进他汀类药物增加肝损伤发生率的原因。随着增龄,老年病人OSAHS患病率增加,应对服用他汀的合并OSAHS老年病人严密监测随访肝功能。

服用他汀类药物的老年病人常合用多种药物,更易发生药物相互作用,导致肝损害等不同表现。目前鲜有关于他汀类药物合并应用β受体阻滞剂与肝功能损伤的临床研究或相关报道。McKee等[9]研究提示β受体阻滞剂可能通过细胞凋亡途径诱导肝细胞坏死,导致肝损伤。β受体阻滞剂在冠心病病人中使用非常广泛。本研究入选者中63%病人服用β1受体阻滞剂,其中大多数为经肝脏代谢的美托洛尔,少数为卡维地洛。多因素回归分析提示他汀合并应用β受体阻滞剂病人发生ALT升高的风险是未应用β受体阻滞剂者的1.911倍。

口服抗凝药华法林和新型抗凝药达比加群酯是房颤及血栓性疾病的常用治疗药物。本研究结果显示老年病人合并应用他汀口及抗凝药使ALT升高的风险是未合并应用抗凝药物者的3.64倍。因房颤等疾病的增加而伴随口服抗凝药在老年病人中使用率不断增加,合并应用他汀类药物时应密切随访肝功能。

本研究他汀类药物中阿托伐他汀和瑞舒伐他汀应用较多,分析结果提示阿托伐他汀钙20 mg与10 mg,瑞舒伐他汀钙10 mg与5 mg引起ALT升高的比例差异无统计学意义。

凝血功能是反映肝脏合成功能的重要指标,因本研究纳入病例中ALT升高>3倍ULN病人极少(0.4%),而凝血功能多在肝损伤严重时受影响,另本研究尚包括较多口服抗凝药病人,影响凝血功能结果,故未纳入研究。

综上所述,老年人应用他汀类药物引起的肝损伤比例较低,ALT升高>3倍ULN的比例更小。应用他汀类药物的老年病人中,男性、OSAHS病人、同时应用β受体阻滞剂或口服抗凝药可增加肝损伤发生的风险。对于老年病人,应适当加强肝功能监测,及时干预,保证临床用药安全。

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Infulence of factors related to statin-induced alanine aminofransferase abnormalities in elderly patients

HEXiao-quan,ZHANGJing-wei,FANYan,LIUMei-lin.
DepartmentofGeriatrics,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

Objective To retrospectively analyze the factors related to statin-induced alanine aminofransferase(ALT) abnormalities and the changes of potential biochemical markers in elderly patients. Methods A total of 1230,aged 75.5±8.2 years old patients receiving statins treatment hospitalized in Peking University First Hospital during 2010 and 2015 were enrolled in the study.The patients were divided into two groups according to the level of ALT: one group with ALT>40 U/L and the other group with ALT≤40 U/L. The differences in baseline characteristics, comorbidities, combined cardiovascular drugs, and other liver biochemical parameters were compared between two groups. And then the related factors with ALT level were analyzed by Logistic regression model. Results 79 cases (6.4%) showed elevated liver enzymes, including 5 cases (0.4%) with ALT level more than 3 times of upper limit of normal(ULN)(>120 U/L). 1151 cases (93.6%) showed normal level of liver enzymes. There were statistical differences (P<0.05) between two groups in gender, OSAHS, combined with β-blockers, oral anticoagulants and diuretics. Logistic regression analysis showed that male (OR=2.33, 95%CI:1.168-4.641), OSAHS (OR=3.471, 95%CI:1.907-6.316), combined with β-blockers (OR=1.911, 95%CI:1.108-3.293) and oral anticoagulants (OR=3.638,95%CI:2.020-6.549) were positively correlated with ALT levels. And statistical differences in AST, GGT and DBIL were also observed between two groups(P<0.05). There were no statistical difference in the proportion of ALT elevation induced by Atorvastatin 10 mg/d or 20 mg/d, or induced by rosuvastatin calcium 5 mg/d and 10 mg/d dose. Conclusions The application of statins might increase the risk of ALT elevation in elderly male patients who suffer from OSAHS, taking β-blockers or oral anticoagulants, showing AST, GGT and DBIL elevation.

statins; alanine aminofransferase; aged

100034北京市，北京大学第一医院老年内科

刘梅林，Email：liumeilin@hotmail.com

R 972.6

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.08.010

2016-11-05)