浅谈对生化药源头的质量控制

黄裕

摘 要 根据GMP《生化药品附录》的要求，从保证药品的质量出发，通过关注和考察供应链的各个环节质量控制情况、完善供应商质量管理档案、对供应商进行常态化的质量管理控制和监督等措施，对糜蛋白酶的源头进行质量控制。

关键词 药品质量 生化药品 质量控制 糜蛋白酶

中图分类号：TQ460.4 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）15-0052-03

Discussion on quality control of biochemical medicine source

HUANG Yu*

（Shanghai No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200240， China）

ABSTRACT According to the "appendix" GMP biochemical drug requirements， quality control of chymotrypsin source should be implemented by concerning and studying quality control of each link of supply chain， improving quality management files from the supplier and performing normalized quality management control and supervision to the supplier in order to guarantee drug quality.

KEY WORDS quality of drugs； biochemical drugs； quality control； chymotrypsi

生化药品是指从动物的器官、组织、体液、分泌物中经前处理、提取、分离、纯化等制得的安全、有效、质量可控的药品，主要包括蛋白质、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及辅酶等[1]。生化药品原材料来自生物体，来源复杂、组成不明确，单靠质量标准无法有效地控制产品的质量。目前，国内在生化药物的生产管理、质量控制研究方面存在较多的问题，主要表现在以下三個方面：对原材料没有进行严格的控制、无有效病毒灭活的工艺步骤、质量研究内容不够全面等，致使审评人员难以把握其质量，且产生了更多的安全性担忧。

2017年3月16日CFDA发布了GMP《生化药品附录》（以下简称《附录》），旨在对生化药品的监管制定更具体、更严格的监管措施。《附录》明确规定原材料的采集过程应符合国家相关规定，药品生产企业应监督控制其来源和质量。其中第五条强调了生化药品的三个特殊性：①生化药品的生产涉及器官、组织、体液、分泌物的提取、分离和纯化等过程，原材料本身具有不均一性；②生化药品的质量控制通常采用生物分析技术，比理化测定具有更大的可变性；③生产过程中的原材料和中间产品是污染微生物生长的良好培养基，原材料中的病原微生物对产品质量和生产环境存在较大风险[2]。由此可见，控制原材料的来源和工艺过程，对于生化药品成品的质量至关重要，其中对于生化药品的来源进行控制尤为重要。

对原材料来源控制和追溯的关键环节是供应链管理。《附录》就“供应商管理”提出，企业和供应商必须签订质量保证协议，明确相应的质量责任，要求供应商参照本附录管理。质量管理部门应根据品种特点建立供应商质量管理档案，并定期对原材料供应商进行现场审计。本文将浅谈生化药品的来源控制在糜蛋白酶原供应商管理中的应用。

1 常见生化药品的来源和控制要求

1.1 生化药品的来源

《中国药典》收载的部分常见的生化药品来源有猪、牛、羊的脏器、人体的尿液，还有鱼的成熟精子、牛的血液或血清等。经注册批准的用于生化药品生产的起始物料主要包含三类：①动物器官、组织、体液、分泌物以及人的组织、尿液等原材料；②原材料经前处理（对原材料进行的非药用部分的冻融、切割、拣选、洗涤以及后续进行的混合、离心、冻融等处理程序）后得到的粗品；③粗品经提取、纯、病毒去除/灭活后的原料/原液。

1.2 原材料来源控制要求

按照《附录》第二十七条规定供应商质量管理档案应包括原材料的动物来源、种属、年龄、采集部位及方法、采集后的保存方法与有效期等。《多组分生化药注射剂基本技术要求》中所述：“动物的饲养环境对某些生化药品的有效组分和含量等可能有较大影响，饲养环境相对固定也可能在一定程度上保证动物健康状况的一致性。”因此鉴于以上规定，对于起始物料是原材料的，供应商审计需要确认动物的来源、种属、年龄、饲养环境、健康状况、采集部位、采集时间、采集方法及保存方法与有效期等。对于起始原料是粗品或者原料（原液）的供应商审计除了需要确认其生产环境、生产条件及生产工艺外同时还要确认供应商对原材料是否按上述要求进行了供应链的溯源。

《中国药典（2015年版）》凡例要求：“来源于动物组织提取的药品，其所用动物种属要明确，所用脏器均应来自经检疫的健康动物，涉及牛源的应取自无牛海绵状脑病地区的健康牛群。”附录第二十五条规定：“原材料应来源于健康动物，纳入检验检疫管理的动物原材料均应来自经检疫合格的健康动物。”因此，对于源于猪，牛，羊等由国家检疫标准的动物，药品生产企业应要求供应商提供动物产品的《动物检疫合格证明》并核实，同时查看检疫标志。

2 糜蛋白酶原来源控制的相关措施建议

糜蛋白酶又称胰凝乳蛋白酶，是从牛或猪胰中提取的一种蛋白水解酶，具有肽链内切酶的作用，起到分解炎症部位纤维蛋白的凝结物，促进血凝块、脓性分泌物及坏死组织的融化分解，从而净化创面，使肉芽组织新生，促进伤口愈合[3]。糜蛋白酶原作为糜蛋白酶生产的粗品原料，它的来源控制和质量优劣是决定糜蛋白酶产品质量非常重要的一个关键点。

2.1 关注和考察供应链的各个环节质量控制情况

按照欧盟GMP附录2相关规定：“考虑到供应链的广泛性和复杂性，需要应用以质量风险管理原则为基础的各种控制，要建立足够详细的现行供应链流程图。在屠宰场获取动物组织时，应考虑兽用卫生是否符合要求；在处理机构，如屠宰场的起始物料的控制措施应当确保适当的操作培训、物料溯源、控制与一致性达到较好的水平；在从生产到供应链的进程中，要建立所有活动过程的记录；要定期审计起始物料或原料供应商。”我国《生化药品附录》第二十八条也规定：“应定期对原材料供应商进行现场审计。重点考察供应链的各环节质量控制情况。”所以我们从糜蛋白酶所用原材料的动物来源（牛）开始，关注各环节供应商对产品的过程控制。

在饲养环节，要求饲养场应按照畜禽养殖的相关规定饲养，并对来源牛的种属、年龄、饲养环境、健康状况、检疫等内容做出规定。

原材料（牛胰腺）采集环节，要求提供屠宰场清单，屠宰场应具备国家相关资质，采集前应确认采集动物的健康状况，检疫情况，种属、年龄、采集方法等；采集时需要明确采集时间、采集部位。

在牛胰脏的运输和储存环节，由于畜禽的脏器主要由蛋白质、脂肪、水及无机盐等组成，微生物、氧气都会使其营养成分分解，甚至腐败[4]。所以采集后应明确保存方法，制定牛胰脏批号，在转运过程中，同样按照储存要求进行环境控制，为了保证牛胰脏的原材料的新鲜程度，必须确定其储存有效期。

在糜蛋白酶原生产环节，应确认原材料来源于经批准的合格供应商且应有动物检疫合格证明，到货的原材料应有批次等相关信息，按照该信息应能追溯至原材料采集记录；到货原材料应按照内控标准进行入厂检验。厂房的布局、环境必须符合生产的要求，避免交叉污染、混淆和差错。生产人员进入厂房的消毒设施。生产设备、器具应当专用。使用同一设备生产多种产品的，须有防止交叉污染的措施。供应商应建立设备使用、清潔、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。生产所用到的化学试剂应整理备案。每一批糜蛋白酶原应当有统一的批生产记录，其中批生产记录中的数据务必做到及时、真实。批生产记录应与糜蛋白酶原一同参与后期糜蛋白酶的生产质量控制当中，以便追溯。

在入库后的质量管理环节，应有批次等相关信息，按照该信息应能追溯其生产记录、原材料采集记录。

各环节应定期进行审计，同时按以上环节建立完整的追溯档案。

2.2 完善供应商质量管理档案

供应商资质规模并进行备案外，我们也更新了与供应商签订的质量保证协议，明确相应质量责任，对原材料的动物来源、种属、年龄、饲养环境、健康状况、检疫、采集部位等内容做了明确规定并将原材料采集单位（屠宰场）、采集方法、采集后的保存方法与有效期、供应商内控标准做了备案。同时我们也尝试建立供应链流程图，明确供应链各环节的要求，以文件形式纳入供应商管理档案，作为供应商审计标准。

2.3 对供应商进行常态化的质量管理控制和监督

由于生化药的特殊性，仅仅是对于供应商进行定期的质量审计并不能完全控制其中可能存在的质量风险。所以对于供应商进行常态化的监督和管理是非常重要的。我们要求供应商提供每一批糜蛋白酶原的批生产记录，从采集、存储、运输、生产、发运整个环节进行监控管理，对重要的工艺参数和工艺关键点进行管控，确保糜蛋白酶原的产品质量可控。在供应商生产过程中如发现偏差，我们也要求其按照CAPA的质量管理原则进行处理，从根本上预防质量问题的发生。

3 结语

糜蛋白酶作为较为典型的生化药，怎样在考虑到其自身的特殊性和复杂性的同时，严格遵守GMP生化药附录要求，从产品的整个生命周期的起始开始，通过加强源头的质量控制，来保证最终成品质量可控，安全有效。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理总局. 药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）[EB/OL]. （2011-01-17）[2017-6-10]. http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500. html.

[2] 国家食品药品监督管理总局. 总局关于发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》生化药品附录的公告（2017年 第29号）[EB/OL]. （2017-03-16）[2017-6-10]. http：//www. sda.gov.cn/WS01/CL0087/170815.html.

[3] 黄茂华， 赵宪平， 沈剑， 等. 糜蛋白酶临床应用进展[J]. 上海医药， 2005， 26（10）： 462-464.

[4] 赵晓娟. 制作生化药品的动物脏器采集与保存[J]. 贵州畜牧兽医， 2015， 39（6）： 46-47.