磷酸二酯酶抑制剂apremilast治疗银屑病的研究进展

李磊?李新芳

[摘要] Apremilast是一种可口服的小分子磷酸二酯酶抑制剂。因其能提高细胞内cAMP水平，抑制促炎因子和趋化因子的生成，有助于银屑病等自身免疫性疾病的治疗。本药吸收迅速，半衰期适当，临床研究表明apremilast对银屑病及银屑病关节炎的治疗有一定的疗效，不良反应较轻，耐受性好。

[关键词]磷酸二酯酶抑制剂；Apremilast；银屑病；银屑病关节炎

[中图分类号] R758.62 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）14-25-04

Research progress of phosphodiesterase inhibitor apremilast in treatment of psoriasis

LI Lei1 LI Xinfang2

1.Outpatient Department，People's Liberation Army Academy of Art，Beijing 100081，China；2.Bethune International Peace Hospital，Shijiazhuang 050082，China

[Abstract] Apremilast is an oral small molecule phosphodiesterase inhibitor. It can improve intracellular cAMP level，inhibit generation of promotion inflammation cytokine and chemotactic factor and help to treat autoimmune diseases such as psoriasis.This drug is absorbed quickly and of proper half-life.Clinical studies showed apremilast has certain curative effect on treatment of psoriasis and psoriatic arthritis.It also has slighter adverse reactions and good tolerance.

[Key word] Phosphodiesterase inhibitor；Apremilast；Psoriatic；Psoriatic arthritis

Apremilast抑制PDE4，增加了细胞内环一磷酸腺苷（cAMP）的水平，因而减少了促炎因子的产生，明显地抑制了表皮细胞的增殖，降低了表皮的厚度，减少了银屑病的组织病理学表现，因而可用于治疗治疗银屑病（psoriasis，PsO）和银屑病关节炎（psoriatic arthritis，PsA）。

1 作用机制

免疫系统在正常情况下是稳态的，在慢性炎症时具有关闭免疫反应、避免组织损伤的机制[1]。环一磷酸腺苷（cAMP）是调节炎症反应的关键性第二信使，通过调节促炎和抗炎介质的网络有助于维持稳态[2]。PsO和PsA显示了类似的炎症介质介导的类似炎症过程。银屑病因为涉及促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α，被认为是Th1介导的自体免疫性皮肤疾病。而且银屑病可以被各种环境因素，如细菌和病毒激发和加重，还与特异性遗传相关。银屑病免疫反应涉及单核细胞、树突状细胞和T细胞，所有的这些细胞共同促进角质形成细胞的异常增殖[3]。cAMP受细胞内磷酸二酯酶（PDE）调节，是将cAMP降解为AMP的唯一方式[4]，因而增加促炎症介质的产生并减少抗炎介质的产生。PDEs依据氨基酸顺序同源性、对抑制剂敏感性和生物化学性质至少组成了11个酶家族。而PDE4 家族内的每一个酶又以其降解的cAMP 为靶目标并构成了4个亚型（PDE4A 到 PDE4D）。这些酶位于脑内和免疫活性细胞如中性粒细胞、T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜酸性细胞[5]。在这一群体内，PDE4 家族（4-基因的酶）在降解炎症细胞以及内皮细胞、平滑肌细胞和角质形成細胞的cAMP起着关键的作用。因此这使得PDE4成为药物研发非常重要的靶目标。PDE4抑制剂是一类具有明显特征的药物，PDE4抑制剂使细胞内第二信使聚集，使下游的蛋白激酶A（PKA）活化，进而使转录因子cAMP-反应成分结合蛋白（CREB）磷酸化。这个通路的激活调节众多细胞因子的基因转录，并使TNFα生成受到抑制和最终减弱它们的促炎作用及其他的有害作用[6]。在体外和体内临床前模型如哮喘、关节炎、炎症性肠病、多发性硬化、骨质疏松症等自身免疫性疾病等均呈现抗炎活性[7]。在过去的十年，PDE4抑制剂已经在慢性阻塞性肺部疾病、哮喘和溃疡性结肠炎 进行了临床研究[8]。PDE4抑制剂通过降解cAMP而抑制促炎细胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-2从外周单核细胞和T细胞产生，已经用于治疗银屑病。PDE4抑制剂Ro 20-1724 1%霜剂治疗银屑病有效。另一个PDE4抑制剂CP-80633（0.5%软膏）明显的改善了特应性皮炎的临床计分（红斑、硬结和表皮脱落）。然而，PDE4抑制剂系统治疗比局部用药更有效。Apremilast是由Celgene研发的、一个新的具有抑制TNF-α活性的、可口服的、小分子PDE4抑制剂，因此受到广大患者和医生的关注。

2 化学结构

Apremilast化学机构为（S）-N-{2-[1-（3-乙氧基-4-甲氧苯基）-2-甲磺酰乙基]-1，3-二氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-yl}乙酰胺。英文为（S）-N-{2-[1-（3-ethoxy-4-methoxyphenyl）-2-methanesulphonylethyl]-1，3-dioxo-2，3-dihydro-1H-isoindol-4-yl}acetamide。分子量：460.5。见图1。

3 药理学

PDE4具有多种细胞功能，包括在细胞凋亡和脂类代谢中的作用，其还通过控制细胞内cAMP水平和下游蛋白激酶通路调节免疫和炎症过程[9]。PDE4抑制剂能够减少LPS诱导的人类外周单核细胞生成TNFα[10]，抑制单核细胞和T细胞分泌IFN-γ和IL-2。有趣的是，这种效应不仅限于对促炎介質的控制。PDE4的抑制还经过蛋白激酶A-介导的蛋白与cAMP反应成分相互作用促进或增加了IL-10基因的表达，已经证明能提高抗炎细胞因子IL-10合成[11]。PDE4抑制剂减少抗原诱导的T细胞增殖和细胞因子的生成，减少中性粒细胞主要的化学诱导剂IL-8的生成，抑制中性粒细胞的激活和向炎症部位游走。因此选择性PDE4抑制剂有可能控制异常的免疫反应，即所谓的自体免疫反应。PDE4激活影响PsO和PsA的许多细胞因子，如上所述，PDE4特异性抑制剂可期望有效地治疗PsO和PsA[12]。

Celgene研发了apremilast（CC-10004；Celgene Corporation），一种新的能够口服的以PDE4为靶目标的小分子药物。众周所知，脂多糖（LPS）能够刺激人类外周生成并释放许多细胞因子包括IFNγ、TNFα、IL-2、IL-12及IL-23和趋化因子包括CXCL9（monokine由IFN-γ或MIG诱导）及CXCL10（IFN-γ诱导的10kDa蛋白或IP-10）的生成[12]，apremilast能抑制单核细胞的这些功能。Apremilast还抑制 巨噬细胞炎性蛋白（MIP）-1α、单核细胞诱导蛋白（MCP）-1、外周血单核细胞（PBMC）产生的粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子（GM-CSF）和诱导多形核（PMN）细胞的反应的IL-8和LTB4等细胞因子的生成。

重要的是，研究还证明了apremilast抑制角质形成细胞和天然杀伤细胞（NK）产生银屑病皮肤损伤的主要成分TNF-α，证明这两种类型的细胞在第一时间加入了银屑病病理生理学，直接受PDE4抑制剂的影响。在经典性的临床前银屑病模型apremilast能明显减少表皮的厚度并减轻银屑病斑块的组织病理学特点[12]。在体外的抗炎活性，特别是对TNF-α，IL-12和IL-23的抑制作用以及在体内抑制银屑病样的损伤表明这种化合物通过多种机制治疗银屑病，是一个非常有用的药物。

4 药代动力学

已经对新的最有希望的PDE4 抑制剂 apremilast的药代动力学和口服后的处置进行了评价。每天多剂量显示吸收迅速（Tmax=2h）和适度的半衰期（T1/2=8.2h）[13]。检测研究发现健康男性口服单剂量20mg后，apremilast经过多个途径广泛代谢，不变的药物占循环放射活性的45%。排泄的放射活性占7%。分析总的放射活性表明吸收迅速、血浆Tmax值在2h。平均Cmax和AUC为333ng/mL和1970ng·h/mL。apremilast代谢清除率为主要的消除途径，关键代谢物的药理学活性比apremilast小50倍[14]。

5 临床研究

有关apremilast的临床研究包括一个小的临床观察和三个II期临床试验一个Ⅲ期临床试验。

在这项小规模的临床研究中，有19个患者入组，其中17例完成了试验。在用药的第29天与基线相比表皮厚度平均降低了20.5%。在有反应的病例中，真皮和表皮的T细胞分别减少了28.8%和42.6%，CD11c细胞分别减少了18.5%和40.2%。19例中有14例（73.7%）患者的展示了的银屑病面积和严重程度（PASI）评分的改善[15]。证明apremilast能成功地、安全地治疗一些银屑患者。

第一个II期临床试验为期12周的、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组、剂量比较研究的II期临床试验，259例中、重度银屑患者按1：1：1随机分为安慰剂组、apremilast 20mg QD组或apremilast 20mg BID组。结果显示apremilast 20mg BID组有更多的受试者（24.4%）达到了银屑病面积和严重程度指数减少≥75%（PASI-75）的目标，与安慰剂10.3%相比相差显著（P=0.023）。接受apremilast 20mg QD组和安慰剂组在12周达到PASI-75者均为9/87（10.3%）。在12周时，安慰剂组与基线相比银屑病面积和严重程度（PASI）评分减少了17.4%，apremilast 20mg QD组减少30.3%（与安慰剂组相比P=0.021）；apremilast 20mg BID组减少52.1%（与安慰剂组相比P<0.001）。最常见的不良事件是头痛、鼻咽炎、腹泻和恶心，为轻度和中度，均能较好的耐受。以上结果提示Apremilast治疗银屑病有效性呈剂量依赖性[16]。

第二个II期临床试验对352个中度到重度的银屑患者进行了10、20、30mg BID对安慰剂的研究。主要终点为PASI-75，研究期间为16周。试验终点安慰剂总共有6%的患者达到了PASI-75，与此相比，10，20和30mg BID组分别达到了11%、29%和41%。两个高剂量与安慰剂相差显著（P<0.0001），再一次提示了apremilast的疗效与剂量的线性关系[17]。

第三个II期临床试验204例PsA患者被随机分为安慰剂组、apremilast 20mg BID治疗组、apremilast 40mg QD治疗组，165例患者完成了试验。在治疗的第12周，实现了ACR20反应的患者在安慰剂组11.8%，20mg BID为43.5%（P<0.001），40mg QD组为35.8%（P=0.002）。治疗延长到24周，每组患者（接受apremilast 20mg BID治疗组、apremilast 40mg QD治疗组、安慰剂组患者重新随机接收apremilast治疗者）实现ACR20水平改进的患者都>40%。大多数患者在随机治疗阶段（84.3%）和延长阶段（68.3%）报告≥1项的不良事件。其中腹泻、头痛、恶心、疲劳和鼻咽炎报道最频繁，大多数事件是轻度或中度。没有临床相关的实验室或心电图异常报告。以上结果表明apremilast 20mg BID 、40mg QD治疗PsA有效且耐受性良好，值得进一步研究[18]。

PALACE-I研究是由504个活动性银屑病PsA（3个以上的关节触痛和肿胀）患者入选的Ⅲ期临床研究，他们按等比随机分配到安慰剂组、apremilast 20 mg BID组和 apremilast 30 mg BID组，这些患者大约3/4用过TNF抑制剂。在16周时达到ACR20标准的在安慰剂组、apremilast20mg BID組和30mg BID 组分别为19.4%，31.3%，和41%。在24周时时各组相应的反应为13%，36%和45%。在24周时也报告了皮肤反应率，达到PASI-75的百分比在安慰剂组、apremilast20mg BID组和30mg BID组分别为5%，18% 和21%。牙周脓肿不良反应非常罕见，不良事件主要是消化系统（腹泻和恶心）和头痛，还有少数的上呼吸道感染[19]。

6 不良反应

PDE4也是在中枢神经系统表达的主要的磷酸二酯酶同工酶，因此恶心和呕吐是用药后的常见的不良反应。新的PDE4抑制剂，apremilast，在I和II期临床研究中有较少的副作用而且耐受性良好。最常报道的不良事件仍然头痛、恶心和咽炎 [16-19]。研究人员在公认的PDE4抑制剂rolipram和roflumilast以及正在研发的apremilast的药效结构的在基础上，添加一系列沙利度胺类似物以努力优化其作用并减少在早期见到的的PDE4抑制剂的经典性副作用。由于研发PDE4抑制剂，主要担心是它的不良事件，这些副作用主要影响消化系统，引起恶心和呕吐以及头痛。已经证明这些不良反应是由于抑制了PDE4A、PDE4B、PDE4C同工酶所引起，有趣的是apremilast并不是选择性抑制特异性 PDE4D同工酶，但是这些并发症较以前的PDE4抑制剂减轻了许多[20]。

7 展望

银屑病是免疫炎症性皮肤疾病，最常见的症状红色或银白色脱屑性红斑。大约30%的患者合并PsA。免疫抑制剂如糖皮质激素、环孢菌素、维A酸类虽然有效，但因不良反应等被更有效生物制剂如抗肿瘤坏死因子α（TNF-α）的治疗所代替。生物制剂必须静脉或者皮下注射给药，通常需要有规律的随访以便及时调节剂量。这给病人带来了不便，连同生物制剂较高的制造费用一起，迫使研发新的、口服有效的、价格便宜的小分子抑制剂。磷酸二酯酶抑制剂apremilast符合这一要求。该药通过增加环一磷酸腺苷水平起作用，最终抑制了TNF-α的生成，对治疗银屑病等自身免疫性疾病有效，是一个值得进一步研究的药物。

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（收稿日期：2017-04-12）