依匹唑派的合成工艺进展

彭冲 刘贺钦 贾博 赵晶晶 吕彦超

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室,河北石家庄050015）

依匹唑派的合成工艺进展

彭冲 刘贺钦 贾博 赵晶晶 吕彦超

（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程研究中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，抗体药物研制国家重点实验室,河北石家庄050015）

依匹唑派(Brexpiprazole)是由灵北制药和大冢公司共同研发的首个多巴胺D2、5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物，本文就其合成方法进行综述，以咨为医药开发提供参考。

依匹唑派；合成；Brexpiprazole

依匹唑派化学结构式如图1所示，化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基丁氧基)-1H-喹啉-2-酮，

由丹麦灵北制药和日本大冢公司共同研发的首个多巴胺D2、5-HT1A受体激动剂以及5-HT2A受体拮抗剂化合物。与阿立哌唑相比，依匹唑派与5-HT受体的亲和力增加，对D2受体的活性有所降低，耐受性表现更好，静坐不能的副反应发生率更低，在精神分裂症的阴性症状和认知功能方面的疗效有更好的趋势，用于抑郁症的辅助治疗时，起效快。

图1 依匹唑派的化学结构式

大冢公司在CN103717587A[1]中公开了一种依匹唑派的制备方法，该方法以7-羟基-2-喹诺酮（化合物1）和4-溴苯并噻吩（化合物5）为原料，分别制得关键中间体7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-喹诺酮（化合物4）和1-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪（化合物7），然后经缩合反应制得依匹唑派，如图2示；该路线每步都需要柱层析纯化，其中制备化合物4的反应时间长（约40h），副反应多，收率低（约60.0%）；以及化合物7中也包含两个难以去除的杂质，即使经过柱层析也不能得到高纯度的化合物4和化合物7，影响终产物依匹唑派的质量，不适合工业化生产。

图2 依匹唑派的专利路线

下面介绍两种改进的工艺路线。

方法一：郑永勇等[2]以化合物4为原料，与单哌嗪盐酸盐（化合物8）发生单取代反应制得7-(4-哌嗪

丁氧基)-1H-喹啉-2-酮盐酸盐（化合物9），再与4-氯苯并噻吩（化合物10）经催化偶联反应制得终产物依匹唑派，如图3示；该路线绕过了制备化合物7，减少杂质的生成，工艺简单，操作方便，总收率高（总收率达75%）。

图3 郑永勇等的合成路线

方法二：叶天健等[3]以化合物2为起始原料，与化合物11反应生成新的化合物12，再与化合物13反应制得终产物依匹唑派，如图4示；该制备方法主要包括取代和关环两步反应，该方法产生的副产物较少且容易分离，不需经过柱层析纯化，经过萃取干燥结晶就能得到每步中间体，操作简单。

图4 叶天健等的合成路线

结语

总的来说，这两条路线简单，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，其中方法二更适合工业化生产。

[1]新滨光一，宇积尚登，曾田正博等.制造苯并[B]噻吩化合物的方法[P].中国：103717587A.2014-04-09.

[2]郑永勇，金华，周峰等.依匹哌唑的制备方法[P].中国：105440026A.2016-03-30.

[3]叶天健，陆修伟，郁光亮等.一种依匹唑派的制备方法及其中间体和中间体的制备方法[P].中国：105541819A.2016-05-04.

彭冲（1984-），男，河北晋州市人，硕士研究生，工程师，研究方向：药物研究

吕彦超（1982-），男，籍贯：河北省石家庄，硕士研究生，工程师，研究方向：药物研究。