Ⅰ型心肾综合征中西医研究及治疗进展

2017-08-15黄海燕袁宏伟

中西医结合心脑血管病杂志 2017年20期

黄海燕，尚峰，袁宏伟

Ⅰ型心肾综合征中西医研究及治疗进展

黄海燕1，尚峰1，袁宏伟2

Ⅰ型心肾综合征是指急性心功能恶化导致急性肾脏损伤，也是临床心肾综合征常见的类型之一，其发病率、病死率较高，预后差。近年来许多学者关注Ⅰ型心肾综合征的临床发病机制及治疗方案的研究。本文阐述总结Ⅰ型心肾综合征的中西医研究及治疗进展，以期为心肾综合征的中西医治疗提供价值和参考。

心肾综合征；发病机制；中西医治疗

心肾综合征(cardiorenal sndrome，CRS)是由2008急性透析质量指导组(acute dialysis quality initiative group，ADQI)明确定义为：心脏和肾脏其中一个器官急性或慢性功能不全导致另一个器官功能受损的临床综合征[1]。根据心肾两器官损伤的病理生理机制，相互作用关系及发病时间先后，将CRS分为5型[2]；Ⅰ型CRS指急性心功能恶化导致急性肾脏损伤(acute kidney injury，AKI)类型，是临床常见类型之一，因其发病率高，病死率较高，预后差，且尚无有效治疗方案，故该病是临床面临的一个难题。本文对Ⅰ型CRS中西医结合病理机制及治疗最新进展作一综述。

1 发病机制

1.1 中医病因病机研究进展中医理论认为，心与肾关系密切，心居胸中属阳，五行属火；肾在腹中属阴，五行属水。心肾相交学说始于《素问·六微行大论》：“相火之下，水气承之；君火之下，阴精承之”。心与肾整体而言即上下阴阳水火的关系，后世医家从不同角度进行诸多论述。唐·孙思邈《千金要方》云：“心者，火也；肾者，水也，水火相济”。水火两者相互制约，互相作用，以维持生理的动态平衡，即称“水火相济”。朱丹溪《格致余论》提出：“人之有生，心为火居上，肾为水居下，水能升而降，一升一降，无有穷已，故生意存焉”。由于心阳(心火)下降而交于肾阴，肾阴(肾水)上升而济于心阳，从而使心肾两脏的阴阳水火，升降关系处于协调、相济、平衡的状态。周慎斋《慎斋遗书》云：“夫肾属水，水性润下，如何而升，盖因水中有真阳，故水亦随阳而升至于心，则生心中之火”。明确指出肾阳与肾水上奉于心的生理关系，即肾水上承必须有赖于肾中命门之火的蒸动。周慎斋提出：“心肾相交全凭升降，而心气之降由于肾气之升，肾气之升又由于心气之降”。从心气肾气升降说明心肾相交。心肾相交，水火既济维持心与肾之间生理功能的协调及机体正常的生命活动。

心肾综合征在中医典籍无明确标注，从中医基础理论角度归结为心肾不交。根据其临床表现归属于中医“心悸、痰饮、喘证、水肿”等范畴。《傅青主男科·卷上》提出：“肾，水脏也；心，火脏也。心肾相克而实相须。肾无心之火，则水寒；心无肾之水，则火炽。”心肾不交本质是心肾两脏器中任一脏器的病理改变引起另一脏器发生病变，最终导致两脏俱损，机体阴阳平衡遭到破坏。心肾阳虚不能推动血脉运行，血行无力则瘀血阻络，若瘀血闭阻心脉造成心神失养，则可发为心悸；心肾同为少阴，心肾同病可见少阴阳衰温煦无力，蒸腾气化不利，造成水饮内停，泛溢肌肤，则为水肿。血瘀加重水饮从而“积水成饮，饮凝成痰”，饮流胁下则为悬饮，可见咳唾引痛、呼吸困难、咳逆喘息；流于四肢则为溢饮，可见身体疼重；饮聚于胸肺则为支饮，可见咳逆短气不得卧。现代临床研究发现，心肾综合征的出现伴随中医证候从气阴两虚向阳虚水饮证候演变和心病及肾、心肾同病过程[3]。其病机可概括为“本虚标实”，“本虚”主要为心肾阴阳两虚，心肾不交；“标实”主要为病理产物瘀、痰、湿、饮等的蓄积，病因病机可概括为“心肾不交，本虚标实”。

1.2 西医病理机制研究进展目前普遍认为Ⅰ型CRS主要机制是神经内分泌激活。左室收缩功能减低，心排血量和动脉灌注减少，血容量下降，肾脏灌注不足导致肾脏滤过能力下降，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)。肾脏持续低灌注增加肾脏对各种损失因子反应的敏感性，造成肾单位的坏死和凋亡[4]，导致肾皮质缺血梗死，加重水钠潴留与心室重构，加速心力衰竭的进展和恶化[5]。

有研究表明炎症是Ⅰ型CRS的发病机制之一[6]。Virzi等[7]通过实验提出首个关于Ⅰ型CRS在异常炎症反应研究报告，结果提示Ⅰ型CRS病人血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，单核细胞数量，白介素(IL)-6和IL-18明显升高。炎症反应参与Ⅰ型CRS发生发展的病理生理过程。谌贻璞[8]研究发现，由于免疫失调导致先天性和适应性免疫系统功能失调和损伤，Ⅰ型CRS发病发展过程中先天性和适应性免疫发挥重要作用。CRS的发生增加机体氧化应激反应，在Ⅰ型CRS发生过程中，氧化应激及其损伤在心脏和肾脏可能具有潜在可逆作用[9]。Mohmand等[10]研究表明，急性心力衰竭(AHF)时，中心静脉压力(CVP)升高使静脉血流逆向回传至肾脏，肾静脉压力增加，肾脏瘀血，导致进行性肾脏衰竭。利尿剂在临床长期大剂量使用易导致电解质紊乱、循环血容量减少，使肾功能不断恶化，导致加重AKI。有研究发现，利尿剂抵抗病人因急性或慢性水钠潴留增加导致Ⅰ型CRS的发生[11]。

2 治疗

2.1 中西医治疗

2.1.1 中药汤剂现代药理研究表明，真武汤加减具有强心、利尿、降低尿蛋白、抑制肾小球系膜细胞外基质等作用。欧阳秋芳等[12]通过临床实验显示：真武汤联合常规西药治疗，可增强CRS病人肾微循环灌注及肾功能，改善临床症状。于江等[13]将治疗组和对照组均采用血液滤过治疗，治疗组加用加味真武汤口服，结果显示：加味真武汤可缩短CRS病人行连续性静静脉血液滤过(CVVH)的上机时间及较快缓解心衰症状。

黄连阿胶汤是《伤寒论》中滋阴降火，交通心肾的代表方。邹艳玲[14]将对照组予口服螺内脂，美托洛尔，氯沙坦钾片治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用加减黄连阿胶汤治疗。结果显示：对照组临床有效率(73.33%)及症状有效率(70.00%)，治疗组临床有效率为(96.67%)及症状有效率为(93.33%)，两组比较差异有统计学意义(Plt;0.05)。

现代药理研究表明，猪苓汤有良好的利尿作用，其利尿作用与RAAS系统有关，且显利尿同时具有保钾作用。何庆勇临床应用经方猪苓汤加减治疗CRS，采用通腑之法，减轻肾脏负担，减轻利尿剂抵抗具有良好的临床疗效[15]。

2.1.2 中成药玉丹参桂胶囊主要成分为红参、桂枝、川芍，具有“温阳、利尿、活血”功效。临床实验研究：对照组(螺内醋、酒石酸美托洛尔片及氯沙坦钾片治疗)和观察组(对照组加玉丹参桂胶囊)，结果显示观察组治疗总有效率为83.33%，高于对照组的61.11%，差异有统计学意义[16]。

2.1.3 中药静脉注射剂杨晓君等[17]应用丹红注射液(提取自丹参、红花)联合西药常规治疗CRS，结果显示，丹红注射液可明显降低CRS病人的血清B型钠尿肽(BNP)、血肌酐、左室射血分数(LVEF)，改善CRS病人的心肾功能。顾俊英等[18]研究发现丹参酮治疗早期CRS：观察组治疗后肾小球滤过率(GRF)、尿蛋白分泌率(UAER)、N端前体脑钠肽(NT-proBNP)和胱抑素(CysC)水平较治疗前明显降低。实验结果可能与丹参酮改善心脏和肾脏功能、增加心输出量、改善血流重新分布、抑制醛固酮合成、减轻钠水潴留和利尿剂抵抗等一系列药理作用有关。肾康注射液具有益气活血、通腑利湿、降逆泄浊等功效。治疗CRS方面，有学者证实肾康注射液具有降低血清肌酐、升高内生肌酐清除率及改善心功能等作用[19]。但该药对改善老年心肾综合征病人血清尿素氮作用不显著。

2.2 西医治疗随着Ⅰ型CRS病情发展，临床大多数病人出现利尿剂抵抗现象。Giamouzis等[20]实验表明，小剂量呋塞米加低剂量多巴胺所达到的临床利尿效果与大剂量呋塞米是等效的。缬沙坦或贝那普利与他汀类药物联合应用可能阻止RAAS激活，提高血流动力学，改善血管内皮功能，抑制炎症反应，从而达到维护心肾及血管功能，延缓CRS进展，有效缓解CRS早期症状目的[21]。

陈丽萍等[22]研究发现：血管紧张素转移酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)联合多巴胺可有效治疗CRS合并利尿剂抵抗，但该治疗方法需规律监测肾功能和电解质动态变化，当利尿剂抵抗消除后应停止ACEI和ARB联合应用。托伐普坦是选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂，AVCMA研究发现[23]，Ⅰ型CRS病人长期服用托伐普坦心衰再住院率，全因死亡率等方面与应用卡培立肽(carperitide)对心、肾的保护作用是等效的。托伐普坦联合呋塞米能迅速增加尿量减轻体重，减少利尿剂的应用和延长给药间隔时间，避免利尿剂的大量使用及肾功能损害加重[24]。

邹武松等[25]通过联合利用前列地尔和羟苯磺酸钙两种药物调节肾脏灌注，改善肾功能，缓解CRS病人心衰或肾衰发生。有研究显示，奈西立肽可降低门诊CRS病人的住院率和全因死亡率[26]。ASCED-HF调查实验分析[27]，奈西立肽对心衰病人肾功能、再住院率及全因死亡率无改善。目前，奈西立肽对CRS临床治疗的价值需要大量的临床实验研究证实。

CVVH可缓慢、连续、等渗地清除机体有害物质，维持机体代谢平衡，是对老年Ⅰ型CRS较安全有效的治疗方案[28]。缓慢连续超滤(SCUF)适用于经济水平一般、病情危重且仅能床旁操作的老年Ⅰ型CRS病人[29]。连续性肾脏替代治疗(CRRT)不作为Ⅰ型CRS的一线治疗方案，仅在急性心衰导致肾脏同时衰竭的急危重症情况下应用。有学者发现，Ⅰ型CRS经CRRT治疗后心功能明显改善，临床症状缓解，临床预后提高[30]。但CRRT治疗机制尚不明晰，需进一步研究探索[31-32]。

3 小结

Ⅰ型CRS是心肾综合征急性心功能不全导致的急性肾损伤的一种分型，发病机制目前尚未完全明确。针对Ⅰ型CRS临床治疗仍处在经验用药及治疗方案为主的阶段。西医及中医治疗方面各有利弊，大量学者采用中西医结合治疗方法应用于临床实践并取得较好的临床效果。今后中西医治疗方法可能是Ⅰ型CRS疾病未来探索和研究的方向。

[1] Ronco C，Cicoira M，Mc Cullough PA.Cardiorenal syndrome type 1：pathophysiological crosstalk leading to combined heart and kidney dysfunction in the setting of acutely decompensated heart failure[J].J Am Coll Cardiol，2012，60(12)：1031-1042.

[2] Ronco C，Haapio M，House AA，et al.Cardiorenal syndrome[J].J Am Coll Cardiol，2008，52(19)：1527-1539.

[3] 周育平，安成，胡元会，等.心肾综合征患者临床特征及中医证候特点分析[J].时珍国医国药，2010，21(12)：3362-3363.

[4] Haase M，Muller C，Damman K，et al.Pathogenesis of cardiorenal syn drome type 1 in acute decompensated heart failure：workgroup state ments from the eleventh consensus conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) [J].Contrib Nephrol，2013，182：99-116.

[5] De Boer RA，Voors AA，Muntendam P，et al.Galectin-3：a novel mediator of heart failure development and progression [J].European Journal of Heart Failure，2009，11(9)：811-817.

[6] Shamseddin MK，Parfrey PS.Mechanisms of the cardiorenal syndromes[J].Nat Rev Nephrol，2009，5(11)：641-649.

[7] Virzi’GM，de Cal M，Cruz DN，et al.Type 1 cardiorenal syndrome and its possible pathophysiological mechanisms[J].GItal Nefrol，2012，29(6)：690-698.

[8] 谌贻璞.心肾综合征：概念、分类与思考[J].中华内科杂志，2010，49(7)：553-554.

[9] Rubattu S，Mennuni S，Testa M，et al.Pathogenesis of chronic cardiorenal syndrome：is there a role for oxidative stress[J].Int J Mol Sci，2013，14(11)：23011-23032.

[10] Mohmand H，Goldfarb S.Renal dysfunction associated with intraabdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome[J].J Am Soc Nephrol，2011，22：615-621.

[11] Ellison DH.Diuretic therapy and resistance in congestive heart failure[J].Cardiology，2001，96(3/4)：132-143.

[12] 欧阳秋芳，黄子扬，赵红佳，等.真武汤对心肾综合征患者肾微循环及肾功能的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10(1)：27-29.

[13] 于江，刘宇.加味真武汤联合连续性血液净化治疗心肾综合征的临床研究[J].中国中医基础医学杂志，2013，19(9)：1044-1045.

[14] 邹艳玲.中西医结合治疗心肾综合征临床研究[J].中医学报，2014，29(4)：580-581.

[15] 米齐悦，何庆勇.何庆勇副主任医师应用经方治疗心肾综合征的经验[J].中国中医急症，2015，24(7)：1187-1189.

[16] 邓明华.中西医结合治疗心肾综合征临床研究[J].现代医药卫生，2015，5(10)：1537-1538.

[17] 杨晓君，边娜，李晓峰，等.丹红注射液治疗心肾综合征33例临床观察[J].山东医药，2011，51(45)：78.

[18] 顾俊英，廖敏蕾，高明喜，等.丹参酮治疗早期心肾综合征患者对N端前体脑钠肽和胱抑素 C 的影响[J].中国医药导报，2013，10(11)：72-74.

[19] 陈慧，杨玉兴，张丽霞，等.肾康注射液治疗老年心肾综合征临床观察[J].中国中医急症，2013，22(3)：465-466.

[20] Giamouzis G，Butler J，Starling RC，et al.Impact of dopamine infusion on renal function in hospitalized heart failure patients：results of the Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure (DAD-HF) Trial[J].J Card Fail，2010，16(12)：922-930.

[21] PengDF，Tang SY.Comparison of valsartan and benazepril when eombined with atorvastatin in protecting patients with carly cardio renal syndrome (CRS)[J].European Review for Medieal and Pharmaeologieal Seienees，2015，19：1264-1271.

[22] 陈丽萍，孟宪文，崔兆文，等.ACEI和ARB联合多巴胺治疗心肾综合征并利尿剂抵抗的临床分析[J].西部医学，2011，23(2)：260-261.

[23] Suzuki S，Yoshihisa A，Yamaki T，et al.Long-term effects and prognosis in acute heart failure treated with tolvaptan：the AVCMA trial[J].Biomed Res Int，2014，2014：704289.

[24] Kida K，Shibagaki Y，Tominaga N，et al.Efficacy of tolvaptan added to furosemide in heart failure patients with advanced kidney dysfunction：a pharmacokinetic and pharmacodynamic study[J].Clin Pharmacokinet，2015，54(3)：273-284.

[25] 邹武松，顾晔，成忠，等.前列地尔联合羟苯磺酸钙治疗心肾综合征的疗效和安全性[J].上海医学，2013，36(3)：236-238.

[26] Yancy CW，Singh A.Potential applications of outpatient nesiritide infusions in patient swith advanced herat failure and concomitant renal insufficiency：from the Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide (FUSIONI)Trial[J].Am J Cardio，2006，98(2)：226-229.

[27] O’Conner CM，Starling RC，Hernandez AF，et al.Effect of nesiritide in patients with acute decompensated heart failure[J].N Engl J Med，2011，365(1)：32-43.

[28] 丁红，刘丹，周秀华.连续性肾脏替代疗法在急性心肾综合征中的应用[J].中国老年学杂志，2011，31(12)：2344-2345.

[29] 生杰，王媛，刘春艳，等.4种血液净化方式治疗老年Ⅰ型心肾综合征的疗效评估[ J].中国全科医学，2015，18(22)：2671-2675.

[30] 高瑶，修明文，边毓尧.连续性肾脏替代治疗老年心肾综合征患者临床疗效观察[J].疑难病杂志，2015，10(10)：1039-1042.

[31] 秦凤丽，刘忠民.连续肾脏替代治疗在急危重症中的应用进展[J].内科急危重症杂志，2014，20(6)：418-420.

[32] 张霞，杨小娟.4型心肾综合征与代谢综合征及其组分相关性研究进展[J].疑难病杂志，2013，12(12)：975-977.

2017-01-25)

(本文编辑薛妮)

R541 R256.2

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.20.015

1672-1349(2017)20-2564-03

天津市卫生和计划生育委员会中医中西医结合科研课题(No.2015125)

1.天津中医药大学(天津 300193)；2.天津中医药大学第二附属医院