日周期类型与2型糖尿病患者FPG、HbA1c的关系

王洁，肖凌凤，付增瑞，姜艳鑫，任鹏(潍坊医学院，山东潍坊605；济南市中心医院；泰山医学院)



日周期类型与2型糖尿病患者FPG、HbA1c的关系

王洁1，肖凌凤2，付增瑞3，姜艳鑫3，任鹏1
(1潍坊医学院，山东潍坊261053；2济南市中心医院；3泰山医学院)

目的 探讨日周期类型与2型糖尿病患者空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)的关系。方法 选取2型糖尿病患者283例，入选者均测血压、身高、体质量，计算体质量指数(BMI)，测定FPG、HbA1c、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)等生化指标。使用一般资料调查表、清晨型-夜晚型量表(MEQ)分别对患者的一般情况、日周期类型进行调查。根据MEQ得分，将患者分为清晨型组97例、中间型组144例、夜晚型组42例。比较三组BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、TC。采用Pearson相关分析法分析MEQ得分与BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、TC关系。结果 夜晚型组FPG高于清晨型组(P<0.05)，夜晚型组HbA1c高于清晨型组和中间型组(P均<0.05)；Pearson相关分析结果显示，MEQ得分与HDL-C呈正比(r=0.128，P=0.032)，与FPG、HbA1c、LDL-C呈反比(r分别为-0.276、-0.395、-0.204，P均<0.05)。结论 日周期类型与2型糖尿病患者FPG、HbA1c呈负相关关系，日周期类型越趋向于夜晚型，其FPG、HbA1c水平越高。

2型糖尿病；日周期类型；空腹血糖；糖化血红蛋白

日周期类型是个体在昼夜节律上所表现出的差异现象，可分为偏爱早睡早起的清晨型、偏爱晚睡晚起的夜晚型及处于两者之间的中间型[1]。近年来日周期类型因与人的生活、工作和学习息息相关而逐渐受到国内外学者的重视。与清晨型人群相比，夜晚型人群患2型糖尿病的风险增加2.5倍[2]，患高血压的风险增加1.3倍[2]，国内尚未见相关报道。我国成人糖尿病患病率为11.6%，约有1.139亿糖尿病患者，其中2型糖尿病患者约占95%。为进一步探讨日周期类型与2型糖尿病患者的空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)的关系，我们选取济南市中心医院2016年1～6月在内分泌门诊就诊的283例2型糖尿病患者，根据清晨型-夜晚型量表(MEQ)得分将其进行分组，分析日周期类型与2型糖尿病患者FPG、HbA1c的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年1～6月济南市中心医院内分泌门诊就诊的2型糖尿病患者283例，男152例、女131例，年龄35～78(56.63±8.28)岁，病程1～30(10.24±6.06)年。FPG(7.58±2.09)mmol/L，HbA1c(7.49±1.26)mmol/L，高密度脂蛋白(1.11±0.31)mmol/L，低密度脂蛋白(3.08±0.99)mmol/L，甘油三酯(1.69±1.01)mmol/L，总胆固醇(4.79±1.09)mmol/L，收缩压(134.25±13.33)mmHg，舒张压(79.98±9.05)mmHg，体质量指数(BMI)为(25.43±3.21)kg/m2。283例2型糖尿病患者中，存在糖尿病并发症者207例(占73.1%)，其中并发糖尿病外周血管神经病变者196例(占69.3%)，并发糖尿病视网膜病变者92例(占30.1%)，并发糖尿病肾病者48例(占17.0%)。使用降糖药治疗者(包括单纯降糖药治疗和降糖药联合胰岛素治疗)197例(占69.6%)。自测血糖次数>3次/周者87例(占30.7%)。均符合1999年WHO提出的2型糖尿病诊断标准，自愿参加本次研究。排除1型糖尿病、妊娠糖尿病、其他特殊类型糖尿病；目前住院治疗者；夜班和(或)轮班工作者。

1.2 研究方法 患者均进行基础检查，包括血压、身高、体质量、血糖、HbA1c、血脂等。使用标准水银柱血压计测量入选者血压，使用身高体重人体秤测量入选者身高、体质量，并计算BMI，BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。入选者清晨空腹采血测定FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C、TG、TC。FPG、血脂等生化指标采用拜尔2400全自动生化分析仪进行检测，采用离子交换高效液相色谱(HPLC)的原理进行HbA1c测定(Bio-Rad D10全自动糖化血红蛋白仪)。采用MEQ进行问卷调查，作为评价日周期类型的工具。MEQ由Ostberg等[3]于1976年编制，是目前广泛应用的日周期类型检测量表，由19个条目构成，主要测量个体偏爱的睡眠-觉醒时间，进行脑力和体力活动的偏爱时间与起床后的主观觉醒度测量，总分范围在16～86分之间。本研究采用由张斌等[4]引进的中文版MEQ，中文版MEQ的划分界点为：绝对清晨型：70～86，中度清晨型：63～69，中间型：50～62，中度夜晚型：43～49，绝对夜晚型：16～42。本研究根据MEQ得分，将患者分为清晨型(63～86分)组97例、中间型(50～62分)组144例和夜晚型(16～49分)组42例。三组性别、疾病情况等一般资料差异无统计学意义，具有可比性。

2 结果

2.1 三组各生化指标比较 见表1。三组间BMI、HDL-C、LDL-C、TG、TC等指标比较差异无统计学意义(F分别为1.046、1.167、2.397、2.915、2.468,P均>0.05)，三组间FPG、HbA1c比较差异有统计学意义(F分别为3.397、7.703,P分别为0.035、0.001)。进一步进行组间两两比较可知，夜晚型组FPG高于清晨型组(t=-3.190,P=0.002)，夜晚型组HbA1c高于清晨型组(t=-4.258,P=0.000)和中间型组(t=-2.589,P=0.010)。其余组间两两比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

表1 三组各生化指标水平比较

注：与夜晚型组比较，*P<0.05；与清晨型组比较，△P<0.05。

2.2 MEQ得分与各生化指标的相关性分析 MEQ得分与HDL-C呈正比(r=0.128，P=0.032)，与FPG、HbA1c、LDL-C呈反比(r分别为-0.276、-0.395、-0.204，P均<0.05)，与BMI、TG、TC比较无相关性(r分别为-0.048、-0.097、-0.196，P均>0.05)。

3 讨论

人体日周期由双程序模型调控，包括自我平衡程序和生物节律程序，自我平衡程序是睡眠压力或睡眠需求的反映，而生物节律程序由内在生物钟决定。夜晚型人群的行为生活方式与内源性生物钟在时间上有相当大程度的不同步，即存在昼夜失调现象[5]，对机体的代谢有不利影响。Broms等[6]研究发现，与过去30年相比，欧洲夜晚型人群所占比例明显增加(占9.5%)。“早睡早起身体好”是人们的普遍共识。然而，当今人们在追逐新生活模式(快节奏、高压力的生活)的同时却忽视了自己的日周期类型适应性问题。

日周期类型是个体对睡眠和日常活动“早”或“晚”的偏好，夜晚型人群行为生活方式节律晚于清晨型人群。有研究显示，与健康人相比，2型糖尿病患者睡眠-觉醒周期不规律(入睡时间和起床时间均较晚)[7]；机体在晚上胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性下降，葡萄糖耐受性晚上较早晨差[8]，这说明如果晚餐进食晚可能会对糖代谢过程有不利影响。上述研究均表明夜晚型对机体的糖代谢可能有不利影响。本研究单因素分析结果显示，与清晨型组相比，夜晚型组患者FPG水平、HbA1c水平均高，差异有统计学意义。提示夜晚型生活方式使2型糖尿病患者血糖控制不佳。Iwasaki等[9]通过使用MEQ对110例中年男性2型糖尿病患者研究发现，MEQ得分与HbA1c呈正相关。本研究相关性分析亦发现，MEQ得分与高FPG、高HbA1c相关，而MEQ得分越低，越趋向于夜晚型，则FPG及HbA1c越高，进一步证实了夜晚型会导致2型糖尿病患者血糖控制不良。

夜晚型引起血糖升高的机制可能：机体代谢昼夜节律振荡变化受基因调控，节律紊乱会引发代谢性疾病。部分与日周期类型有关的生物钟基因已逐步明确。有研究显示[10,11]，Clock 基因多态性、Bmal1基因、Per2基因和Per3基因等影响人的睡眠时间和日周期类型。Sadacca等[12]研究发现，敲除不同鼠系模型的Bmall基因后，小鼠均表现出胰岛素分泌受损现象，Bmall基因敲除后，小鼠的胰岛素作用减弱，胰岛素节律性变化规律消失，胰岛素抵抗出现在空腹阶段，而补充外源性的Bmall基因可使失调的胰岛素作用恢复[13]。由此可知，夜晚型患者机体生物钟紊乱影响Bmal1基因的表达，引起胰岛素抵抗或胰岛素分泌受损，打破了血糖的稳态[14]，从而影响机体的血糖水平。夜晚型使血糖升高还可能与褪黑素有关。有研究[15]报道，褪黑素可能是介导机体生物节律与体内血糖水平间的关联因素。生物钟紊乱降低了褪黑素的释放量，而褪黑素的释放量与胰岛素的分泌量存在密切关系[16]，进而影响机体的血糖水平。另外，褪黑素受体的MTl亚型广泛存在于下丘脑和垂体中，MTl亚型受体和CRH的共区域化表明褪黑素可能在下丘脑室旁核直接调节下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)的活性，由此推断褪黑素具有抑制HPA轴的功能[17]。当机体处于生物钟紊乱状态时，褪黑素的释放量减少，从而对HPA轴的抑制功能减弱。而2型糖尿病患者处于高血糖状态下，机体的HPA轴功能本就处于过度激活的状态，再加上生物钟紊乱，褪黑素释放减少，对其抑制作用减弱，其活性更强，则升糖激素分泌增多，使升糖作用加强，进一步使血糖升高，从而影响机体的血糖控制。

综上所述，日周期类型与2型糖尿病患者糖代谢相关。与清晨型2型糖尿病患者相比，夜晚型患者FPG、HbA1c均高，夜晚型对2型糖尿病患者的血糖控制存在不利影响。临床工作者应提高对2型糖尿病患者日周期类型的重视，尤其是夜晚型患者，使其行为与生物钟节律保持同步，保证高质量的睡眠和充沛的精力，从而改善其血糖控制情况，提高其血糖管理的整体水平。

[1] 宋晶晶,郑涌.日周期类型与心理健康[J].心理科学进展,2014,22(9):1446-1455.

[2] Merikanto I, Lahti T, Puolijoki H, et al. Associations of chronotype and sleep with cardiovascular diseases and type 2 diabetes[J]. Chronobiol Int, 2013,30(4):470-477.

[3] Horne JA, Ostberg O. A self-assessment questionnaire to determine morningness-eveningness in human circadian rhythms[J]. Int J Chronobiol, 1976, 4(2): 97-110.

[4] 张斌,郝彦利,荣润国.清晨型与夜晚型评定量表的信度与效度[J].中国行为医学科学,2006,15(9):856-858.

[5] Wittmann M, Dinich J, Merrow M, et al. Social jetlag: misalignment of biological and social time[J]. ChronobiolInt, 2006,23(1-2):497-509.

[6] Broms U, Pitkaniemi J, Backmand H, et al. Long-term consistency of diurnal-type preferences among men[J]. Chronobiol Int, 2014,31(2):182-188.

[7] Nakanishi-Minami T, Kishida K, FunahashiT, et al. Sleep-wake cycle irregularities in type 2 diabetics[J]. Diabetol MetabSyndr, 2012,4(1):18.

[8] Van Cauter E, Polonsky KS, Scheen AJ. Roles of circadian rhythmicity and sleep in human glucose regulation[J]. Endocr Rev, 1997,18(5):716-738.

[9] Iwasaki M, Hirose T, Mita T, et al. Morningness-eveningness questionnaire score correlates with glycated hemoglobin in middle-aged male workers with type 2 diabetes mellitus[J]. J Diabetes Investig, 2013,4(4):376-381.

[10] Heon-Jeong Lee, Leen Kim, Seung-Gul Kang, et al. PER2 Variation is Associated with Diurnal Preference in a Korean Young Population[J]. Behav Genet, 2011,41(2):273-277.

[11] Archer SN, Carpen JD, Gibson M, et al. Polymorphism in the PER3 promoter associates with diurnal preference and delayed sleep phase disorder[J]. Sleep, 2010,33(5):695-701.

[12] Sadacca LA, Lamia KA, deLemos AS, et al. An intrinsic circadian clock of the pancreas is required for normal insulin release and glucose homeostasis in mice[J]. Diabetologia, 2011,54(1):120-124.

[13] Shi SQ, Ansari TS, McGuinness OP, et al. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity[J]. Curr Biol, 2013,23(5):372-381.

[14] Lamia KA, Storch KF, Weitz CJ. Physiological significance of a peripheral tissue circadian clock[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008,105(39):15172-15177.

[15] Bouatia-Naji N, Bonnefond A, Cavalcanti-Proena C, et al. A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk[J]. Nat Genet, 2009,41(1):89-94.

[16] Mühlbauer E, Gross E, Labucay K, et al. Loss of melatonin signalling and its impact on circadian rhythms in mouse organs regulating blood glucose[J]. Eur J Pharmacol, 2009,606(1-3):61-71.

[17] Wu YH, Zhou JN, Balesar R, et al. Distribution of MT1 melatonin receptor immunoreactivity in the human hypothalamus and pituitary gland: colocalization of MT1 with vasopressin, oxytocin, and corticotropin-releasing hormone[J]. J Comp Neurol, 2006,499(6):897-910.

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.033

R587.1

B

1002-266X(2017)25-0095-03

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