慢性心力衰竭患者血清人附睾蛋白4表达及临床意义

张庆辉

(大庆市龙南医院循环内科，黑龙江 大庆 163000)



慢性心力衰竭患者血清人附睾蛋白4表达及临床意义

张庆辉

(大庆市龙南医院循环内科，黑龙江 大庆 163000)

目的 通过检测慢性心力衰竭(CHF)患者血清人附睾蛋白(HE)4的水平，明确其与心力衰竭严重程度、N-端脑利钠肽前体(NT-proBNP)、肌酐的相关性。方法 CHF患者101例为CHF组，体检健康人群58例为对照组，采用酶联免疫吸附法测定血清HE4、NT-proBNP的水平，并进行血生化指标检测。结果 CHF组HE4、NT-proBNP水平较对照组显著升高(P<0.05)。纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级组、心功能分级Ⅰ～Ⅱ级组与对照组HE4 及NT-proBNP水平均具有统计学差异(P< 0.05)。HE4水平与NT-proBNP、肌酐呈正相关。结论 CHF患者血清HE4的水平升高，HE4与心力衰竭的严重程度相关。HE4水平可能为CHF患者诊断及评估病情提供参考。

人附睾蛋白4；慢性心力衰竭

慢性心力衰竭(CHF)是多种心血管疾病的终末期表现。近年来其发病率、死亡率呈上升趋势,5年死亡率及10年死亡率分别为50%和90%〔1〕，心肌梗死、高血压病、心房颤动和瓣膜疾病等疾病造成心肌坏死、凋亡、纤维化，最终造成的心室重构是CHF发病的病理基础〔2,3〕。N-端脑利钠肽前体(NT-proBNP)是目前诊断心力衰竭最重要的血清学标志物，且可评价预后，还能够进行风险分级并指导治疗〔4～6〕。NT-proBNP已经被写入欧洲心脏病学会(ESC)和美国心脏协会(AHA)的心力衰竭的诊疗指南中〔7,8〕。人附睾蛋白(HE)4是首先发现在人类附睾中的一种由乳清酸蛋白(WFDC) 基因编码的分泌性蛋白。HE4在人体的肾、呼吸道等多种组织中均可见其表达〔9,10〕。目前对HE4的研究主要集中在卵巢癌等妇科肿瘤，HE4可作为卵巢癌诊断、危险分级、评价治疗效果、评估预后的重要指标〔11〕。目前虽对HE4的研究尚不充分，但其在肾纤维化形成中的作用已经明确〔9,12〕。HE4能够抑制多种蛋白酶活性，降低其降解胶原蛋白的能力，从而促进肾纤维化形成〔13〕。心肌纤维化是心力衰竭的病理表现，已有研究证实急性心力衰竭患者血清HE4水平升高〔14〕。本研究检测CHF患者血清HE4的水平，明确其与严重程度、NT-proBNP、肌酐的相关性，探讨HE4对CHF诊断及评估病情的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2013年1月至2015年12月大庆市龙南医院心内科门诊、住院的CHF患者101例为CHF组，均符合 2009年美国心脏病学会和美国心脏协会(ACC/AHA)成人心力衰竭的诊断和处理指南的诊断标准〔15〕，行超声心动图检查，左心室射血分数(LVEF)≤45%。排除标准：未纠正的瓣膜性心脏病及先天性心脏病、各种急性病、感染性疾病、肿瘤、自身免疫病、手术、1型糖尿病、血液病、肝肾功能不全、甲状腺疾病及其他严重慢性疾病病史。年龄 60～87岁。按照纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级标准分为心功能Ⅰ～Ⅱ级，心功能Ⅲ～Ⅳ 级。对照组选自同期健康体检者60例，年龄55～84岁,两组年龄、性别、体质指数(BMI)无统计学差异(P>0.05)。均签署知情同意书。

1.2 研究方法 均为空腹8 h以上清晨采静脉血，应用乙二胺四乙酸(EDTA)生化真空采血管4 ml，室温放置1 h，1 000 r/min离心15 min，取血清置于-80℃保存待测。ELISA 法检测血清HE4、NT-proBNP水平，试剂盒由Fujirebio Diagnostics 公司及光景生物科技有限公司提供，并测定肌酐水平。使用我院检验科日本OLYMPUSAU5400全自动生化分析仪，试剂、定标品及质控品由德国罗氏试剂公司提供。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件进行t检验，Pearson相关分析。

2 结 果

2.1 两组一般情况、HE4、肌酐、NT-proBNP水平的比较 两组年龄、性别、BMI无统计学差异(P>0.05)，CHF组血清HE4、NT-proBNP水平较对照组明显升高(P<0.05)，两组血肌酐水平无统计学差异(P>0.05)。见表1。

2.2 两组HE4、NT-proBNP水平的比较 Ⅲ～Ⅳ 级组HE4及NT-proBNP水平较Ⅰ～Ⅱ级组及对照组明显增高(P<0.05)。Ⅰ～Ⅱ级组HE4及NT-proBNP水平显著较对照组高(P<0.05)。见表2。

表1 两组一般情况、HE4、肌酐、NT-proBNP水平的比较

表2 两组HE4、NT-proBNP水平的比较

与对照级比较：1)P<0.05，与心功能Ⅰ～Ⅱ级组比较：2)P<0.05

2.3 CHF患者血清 HE4水平与NT-proBNP、肌酐相关性 血清HE4水平与血NT-proBNP(r=0.852，P<0.01)、血肌酐呈正相关(r=0.739，P<0.01)。

3 讨 论

研究证实，CHF患者血清中HE4水平与CHF的严重程度及肾功能密切相关，HE4水平在心力衰竭失代偿期增加，在情况稳定时降低，HE4可能成为评价CHF治疗效果的标志〔14〕。本研究提示HE4在诊断CHF中具有重要意义。HE4与血NT-proBNP具有明确相关性，提示HE4可能对CHF分级及评估病情具有提示意义。HE4水平与肾脏疾病肾功能改变密切相关〔14,16～18〕，本次研究排除了肾功能不全的患者，但仍然发现HE4水平与血肌酐存在明确的正相关。HE4参与肾脏纤维化过程，给予肾脏纤维化小鼠HE4的中和抗体，其肾脏纤维化程度减轻〔13〕。心肌纤维化是CHF重要的病理表现，本研究提示HE4可能参与心肌纤维化过程，HE4可能成为心肌纤维化治疗的新靶点。本研究缺陷在于CHF患者的再住院率、死亡率没有进一步予以追踪统计。

1 Roger VL.Epidemiology of heart failure〔J〕.Circ Res,2013;113(6):646-59.

2 Burchfield JS,Xie M,Hill JA.Pathological ventricular remodeling:mechanisms:part 1 of 2〔J〕.Circulation,2013;128(4):388-400.

3 Lorell BH,Carabello BA.Left ventricular hypertrophy:pathogenesis,detection,and prognosis〔J〕.Circulation,2000;102(4):470-9.

4 Felker GM,Hasselblad V,Hernandez AF,etal.Biomarker guided therapy in chronic heart failure:a meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.Am Heart J,2009;158(3):422-30.

5 Maisel AS,Krishnaswamy P,Nowak RM,etal.Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure〔J〕.N Engl J Med,2002;347(3):161-7.

6 Gaggin HK,Januzzi JL Jr.Biomarkers and diagnostics in heart failure〔J〕.Biochim Biophys Acta,2013;1832(12):2442-50.

7 McMurray JJ,Adamopoulos S,Anker SD,etal.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012〔J〕.Eur J Heart Fail,2012;14(8):803-69.

8 Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,etal.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American college of cardiology foundation/American heart association task force on practice guidelines〔J〕.J Am Coll Cardiol,2013;62(16):e147-239.

9 Kirchhoff C,Habben I,Ivell R,etal.A major human epididy miss pecific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitors〔J〕.Biol Reprod,1991;45(2):350-7.

10 Galgano MT,Hampton GM,Frierson HF Jr.Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues〔J〕.Mod Pathol,2006;19(6):847-53.

11 Hellstrom I,Raycraft J,Hayden-Ledbetter M,etal.The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma〔J〕.Cancer Res,2003;63(13):3695-700.

12 Bingle CD,Vyakarnam A.Novel innate immune functions of the whey acidic protein family〔J〕.Trends Immunol,2008;29(9):444-53.

13 LeBleu VS,Teng Y,O'Connell JT,etal.Identification of human epididymis protein-4 as a fibroblast-derived mediator of fibrosis〔J〕.Nat Med,2013;19(2):227-31.

14 de Boer RA,Cao Q,Postmus D,etal.The WAP four-disulfide core domain protein HE4:a novel biomarker for heart failure〔J〕.JACC Heart Fail,2013;1(2):164-9.

15 Jessup M,Abraham WT,Casey DE,etal.2009 focused update:ACCF/AHA guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults 〔J〕.Circulation,2009;119(14):1977-2016.

16 Escudero JM,Auge JM,Filella X,etal.Comparison of serum human epididymis protein 4 with cancer antigen125 as a tumor marker in patients with malignant and nonmalignant diseases〔J〕.Clin Chem,2011;57(11):1534-44.

17 Kappelmayer J,Antal-Szalmas P,Nagy B Jr.Human epididymis protein 4 (HE4) in laboratory medicine and an algorithm in renal disorders〔J〕.Clin Chim Acta,2015;438(1):35-42.

18 Bolstad N,Oijordsbakken M,Nustad K,etal.Human epididymis protein 4 reference limits and natural variation in a Nordic reference population〔J〕.Tumour Biol,2012;33(1):141-8.

〔2016-12-23修回〕

(编辑 苑云杰)

张庆辉(1969-)，男，副主任医师，主要从事心力衰竭研究。

R541.6

A

1005-9202(2017)14-3474-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.14.041