定量CT评估含替诺福韦高效抗反转录病毒治疗对HIV/AIDS男性患者骨密度的影响

周粟，施裕新，袁敏，顾宇国，刘莉，单飞

定量CT评估含替诺福韦高效抗反转录病毒治疗对HIV/AIDS男性患者骨密度的影响

周粟，施裕新，袁敏，顾宇国，刘莉，单飞

目的：采用定量CT(QCT)研究HIV/AIDS男性患者接受含替诺福韦(TDF)高效抗反转录病毒治疗(HAART)后骨密度的变化规律。方法：募集HIV/AIDS男性患者443例，按接受HAART的时间分组：<3月组、3～6月组、6～12月组、12～24月组、>24月组和未治疗组(对照组)。搜集并分析各组患者临床资料及骨密度情况。结果：治疗时间3～6月组[(143.05±32.26)mg/cm3]、6～12月组[(139.47±37.35)mg/cm3]、12～24月组[(142.14±37.05)mg/cm3]的骨密度值均小于未治疗组[(163.61±36.17)mg/cm3](P均<0.05)。治疗组骨密度值明显小于未治疗组骨密度值(P=0.0002)；治疗时间3～6月组、6～12月组、12～24月组骨质疏松/骨量减少发生率(27.91%，27.85%，35.19%)均高于未治疗组(12.07%)(P<0.05)。治疗组骨质疏松/骨量减少发生率(24.46%)明显高于未治疗组骨质疏松/骨量减少发生率(24.46% vs 12.07%，P=0.0050)。年龄、体重、HAART时间是本组患者接受本方案后发生骨质疏松/骨量减少的重要危险因素。结论：QCT可监测HIV/AIDS男性患者HAART(含TDF方案)后骨密度变化，表现为骨密度降低，高峰期发生于治疗6～12月，之后骨密度缓慢减低并逐渐稳定后回升，24月后逐步恢复接近治疗前水平。对年龄>50岁、体重<60 kg的男性HIV/AIDS患者HRRT治疗后需特别重视定期监测骨密度变化，有利于及时发现骨质疏松/骨量减少并进行临床干预。

体层摄影术，X线计算机； 获得性免疫缺陷综合征； 骨密度

表1 研究对象一般临床资料特点 (N=443)

注：*均采用Kruskal-wallis秩和检验。

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)/获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者可能发生骨质疏松/骨量减少已被学界所认识，可能的危险因素很多，但大部分具体原因仍不明确，其中包括高效抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy，HAART)方案的各类药物对骨代谢的影响[1]。已知替诺福韦(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)是目前我国治疗HIV/AIDS患者的主要药物之一，TDF-HAART方案在我国应用广泛，但其对HIV/AIDS患者骨代谢的影响研究较少，且既往大部分研究存在纳入对象性别不同、不同用药方案、接受HAART与初治患者混杂等问题，且采用的骨密度监测方法为双能X线骨密度仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)[1-4]。本研究拟采用定量CT(quantitative computed tomography，QCT)技术研究HIV/AIDS患者接受含TDF 的HAART方案后骨密度变化情况，有利于临床早发现及早干预，提高HIV/AIDS患者的生存质量及整体疗效。

材料与方法

1.临床资料

募集2013年4月-2016年1月在本中心接受椎体QCT骨密度检查的HIV/AIDS男性患者。入组标准：年龄>18岁，且接受含TDF的HAART方案治疗。排除标准：合并肝肾功能衰竭、内分泌疾病、恶性肿瘤的患者，以及长期应用影响骨代谢药物的患者。搜集入组患者的年龄、体重、身高、体重指数(body mass index，BMI)、HIV感染确诊时间、治疗前CD4+T细胞计数、HAART治疗时间、QCT椎体骨密度值等临床资料。按入选患者接受HAART时间长短分为6组：未治疗组(对照组)、治疗时间<3月组、治疗时间3～6月组、治疗时间6～12月组、治疗时间12～24月组、治疗时间>24月组。

2.骨密度测定方法

采用日立64排128层螺旋CT(Scenaria 128)及Philips 64排128层螺旋CT(Brilliance纳米)扫描，选择T12-L4中的三至四个椎体，扫描每个椎体中间一层。扫描参数：120 kV、110 mA、层厚10 mm；按QCT要求测得椎体骨松质区CT值(图1)，将CT值录入已进行过校正参数(通过QCT体模校正获得)设置的QCT骨密度测量软件(成都华科)，获得椎体平均骨密度值；所测椎体无骨折及骨质破坏。测量过程均由同一名经QCT培训的放射科医师完成。

3.骨质疏松/骨量减少诊断标准

参照2013 版《美国放射学院关于QCT骨密度测量操作指南》诊断标准：正常(QCT脊柱骨密度>120 mg/cm3)，低骨量(QCT脊柱骨密度120～80 mg/cm3)，骨质疏松(QCT脊柱骨密度<80 mg/cm3)[5]。

4.统计学分析

本研究采用STATA 10.0软件进行统计学分析；研究对象一般临床资料：年龄、体重、身高、BMI、治疗前CD4+T细胞计数、HIV感染确诊时间、HAART时间采用中位数与四分位数间距 (Q25～Q75)描述，差异性比较采用Kruskal-wallis秩和检验；骨密度值采用平均值±标准差描述，差异性比较采用ANOVA方差分析或t检验，相关分析采用Spearman相关分析；骨质疏松/骨量减少发生率差异性比较采用卡方检验；骨质疏松/骨量减少的危险因素分析采用多因素Logistic回归分析[逐步后退法，剔选变量的概率为：pe(0.05)，pr(0.06)]，进一步分层分析采用ranksum秩和检验。所有统计量均取双侧P<0.05认为差异有统计学意义。

结 果

1.临床特征

6组研究对象均为男性，各组年龄、身高、体重及BMI等方面差异无统计学意义(P>0.05，表1)，各治疗组抗病毒治疗前CD4+T细胞计数均无统计学差异(P>0.05)。HIV感染确诊时间组间有统计学差异(P<0.05)。各不同治疗时间组间HAART时间有统计学差异(P<0.05)。

2.研究对象各组的骨密度比较

各组的骨密度值有统计学差异(F=6.63，P=0.0000)，治疗时间3～6月组、治疗时间6～12月组及治疗时间12～24月组骨密度值小于对照组(未治疗组)骨密度值(P=0.0230，P=0.0000，P=0.0050)，治疗时间6～12月组骨密度值小于治疗时间<3月组骨密度值(P=0.0030)，其余组两两比较无统计学差异(P>0.05，表2)。治疗组(由各不同治疗时间组组成)骨密度值[(148.70±36.88)mg/cm3]明显小于对照组(未治疗组)骨密度值[(163.61±36.17)mg/cm3](t=3.7584，P=0.0002)。

表2 各组骨密度值比较

注：采用ANOVA方差分析两两比较方法(Bonferroni法)；*均为与对照组比较；**为与治疗时间<3个月组比较。

3.研究对象各组骨质疏松/骨量减少发生率

治疗时间3～6月组、治疗时间6～12月组、治疗时间12～24组骨质疏松/骨量减少发生率(27.91%，27.85%，35.19%)均高于未治疗组(12.07%)(P<0.05)，治疗时间<3月组、治疗时间>24月组骨质疏松/骨量减少发生率(18.12%，15.38%)与对照组(12.07%)无统计学差异(P>0.05)。治疗组骨质疏松/骨量减少发生率(24.46%)明显高于未治疗组骨质疏松/骨量减少发生率(12.07%)(χ2=7.8706，P=0.0050)。本研究对象中只有1例HIV/AIDS患者在HAART前发生椎体骨折。

4.HIV/AIDS患者HAART(含TDF方案)后发生骨质疏松/骨量减少的危险因素分析

HAART(含TDF方案)后骨质疏松/骨量减少患者与骨量正常患者在年龄、体重、身高、BMI及HAART时间方面有统计学差异(P<0.05，表3)。logistic多因素回归分析发现：年龄、体重是HIV/AIDS患者HAART(含TDF方案)后骨质疏松/骨量减少发生的重要危险因素(赋值见表4，结果见表5)。进一步分层分析提示：在患者≤30岁及≥50年龄段HAART时间对骨质疏松/骨量减少发生的有显著影响(P<0.05), 在患者30～50岁年龄段HAART时间对骨质疏松/骨量减少发生的无显著影响(P>0.05，表6)。

表3 骨量正常组与骨质疏松/骨量减少组的临床资料情况

注：*采用近似t检验，其余采用ranksum秩和检验。

表4 骨质疏松/骨量减少可能的危险因素及赋值

注：logistic多因素回归分析。

表5 骨质疏松/骨量减少多因素分析结果

注：采用Logistic回归多因素分析[逐步后退法，剔选变量的概率为：pe(0.05)，pr(0.06)]。

表6 HAART时间对骨质疏松/骨量减少的影响(按年龄分层)

注：上述差异比较采用ranksum秩和检验。

讨 论

既往研究表明HAART是HIV/AIDS患者骨代谢异常的重要原因之一[2]，特别是含TDF的HAART方案引起的骨代谢异常问题更为突出[6]。目前我国尚缺乏对HIV/AIDS患者接受含TDF 的HAART后不同时期骨质变化规律、骨质疏松/骨量减少发生率及骨质疏松/骨量减少相关危险因素的临床研究。

骨密度测定是目前临床诊断骨质疏松/骨量减少的主要方法[7]。目前用于骨密度定量测量的无创性方法有多种，但不同的方法所反映的最佳测量部位、临床价值及对正常人群骨质与骨质疏松症之间的鉴别能力有所不同。据研究松质骨的骨转换率是皮质骨的8倍，故在骨质代谢异常早期，测量松质骨的骨密度更加敏感[8]。相比DXA法，QCT法可以将皮质骨与松质骨分开，测量结果是体积骨密度(单位g/cm3)，反映的是真正的骨松质骨密度。另外，因腰椎是骨质疏松症时骨质丢失受累较早的部位，且是QCT技术应用最成熟的检测部位[9-10]，故在本研究中采用了QCT测量腰椎骨密度值。

图1 a) 腰椎CT扫描定位图； b) 获取目标椎体中间层面图像，勾画ROI(面积≥2cm2)，测得椎体骨松质区CT值。

目前HIV/AIDS患者接受含TDF的HAART方案后骨密度变化仍存在一定争议，研究结论不一[6,11]。有研究发现含TDF方案的HAART对骨密度无明显影响[12-13]，也有报道发现应用该方案骨密度显著减低，骨量减低/骨质疏松发生率明显增高[14]。本研究按患者接受HAART(含TDF方案)的时间不同分组，纳入对象均为男性，并平衡各组在年龄、身高、体重、BMI及CD4+T细胞计数(治疗前)等影响因素后，采用QCT对其骨密度进行定量分析。本研究结果显示：我国HIV/AIDS男性患者接受HAART(含TDF方案)后骨密度值减低，随着HAART时间延长，骨密度降低高峰期发生在HAART后的6～12月内，之后患者骨密度缓慢减低并逐渐稳定后回升，24个月后逐步恢复接近治疗前水平；接受HAART(含TDF方案)后HIV/AIDS男性患者骨质疏松/骨量减少发生率在HAART的3～24月时间内亦明显增高，治疗24月后骨质疏松/骨量减少发生率逐步回落接近治疗前水平。HAART(含TDF方案)后HIV/AIDS患者骨密度变化及骨质疏松/骨量减少发生的可能的机制是：TDF、HIV病毒对成骨细胞、破骨细胞活性的直接干扰，或者是间接通过干扰维生素D的代谢、影响肾功能，进而导致骨代谢异常，引起骨密度减低[1,6,15]；另一方面，随着HAART抗病毒的持续治疗，病毒RNA复制受到抑制，病毒载量降低，HIV病毒对骨组织直接或间接作用减轻，破骨细胞活性减低；另外患者HAART持续一段时间后，全身营养状态好转，体重增加，有利于增加骨骼的力学负荷，并促进骨重建，进而引起骨密度的回升[1,15]。笔者认为HAART 24月后骨质疏松/骨量减少发生率回落并接近治疗前水平的可能原因与上述骨密度改变规律的可能机制相同。

目前明确引起HIV/AIDS患者骨密度减低的危险因素仍有争议，除具有普通人群具备的危险因素，如：性别、年龄、性激素水平、日常运动量、体重等因素外，HIV/AIDS患者还有其自身因素，如：HIV感染、不同抗病毒药物的方案等[15-18]。有研究报道显示年龄、体重/BMI等对HIV/AIDS患者骨质疏松/骨量减少的发生有重要的影响[19-20]，本研究结果提示：总体而言，年龄及体重仍是HIV/AIDS男性患者接受HAART(含TDF方案)后发生骨质疏松/骨量减少的重要危险因素。进一步分层分析提示：当年龄<30岁及≥50岁时，因人群的骨密度普遍较高或者普遍较低，排除了年龄的影响后，HAART时间影响骨质疏松/骨量减少的发生。笔者认为可能的原因有：①年龄是重要的混杂因素，HAART时间与年龄一起纳入多因素分析时其影响被掩盖；②前述结果中提示，随HAART时间延长，治疗小于12月时间段内骨密度呈逐步减低趋势，而大于12月后骨密度减低变缓慢并有回升趋势，logistic回归多因素分析过程中两个不同时间段内HAART时间对骨密度的不同影响存在混杂。根据以上结果，笔者建议拟接受或已接受HAART(含TDF方案)的HIV/AIDS男性患者在不同HAART治疗时间段内应定期行QCT骨密度筛查，监测腰椎椎体骨密度变化，尤其对年龄大于50岁、体重小于60 kg的患者需特别重视。

本研究也存在局限性，主要是纳入研究的治疗时间>24个月组样本量相对其他研究组样本量较少，可能会出现选择性偏倚，故未来需要进一步扩大治疗时间大于24个月组的样本量以进一步分析。

综上所述，QCT可监测HIV/AIDS男性患者HAART(含TDF方案)后骨密度变化。我国HIV/AIDS男性患者接受含TDF的HAART方案后表现为骨密度降低，骨质疏松/骨量减少发生率明显增高；年龄、体重和HARRT时间是重要危险因素；对年龄大于50岁、体重小于60 kg的男性HIV/AIDS患者HARRT后需特别重视，定期监测骨密度变化，有利于提示临床及时干预、减少药物毒副作用及提高HIV/AIDS患者的生存质量及整体疗效。

[1] 郭伏平,于晓波,罗玲,等.高效抗逆转录病毒治疗对人类免疫缺陷病毒感染患者骨密度的影响[J].中华内科杂志,2010,49(8):649-652.

[2] 苏元波.长期高效抗逆转录病毒治疗对HIV/AIDS患者体成分的影响[D].北京协和医学院,2012.

[3] 苏元波,谢静,韩扬,等.长期高效抗逆转录病毒治疗对HIV/AIDS患者骨密度的影响[J].中华医学杂志,2012,92(17):1155-1158.

[4] 姚金朋.DXA在评估HIV相关脂肪营养不良综合征患者体成分变化中的应用价值[D].北京协和医学院,2011.

[5] 李娜,程晓光.2013版“美国放射学院关于定量CT(QCT)骨密度测量操作指南”解读[J].中国骨与关节杂志,2014,3(11):835-837.

[6] 张丽侠.替诺福韦酯对人骨髓间充质干细胞成骨分化的影响及其机制探讨[D].北京协和医学院,2013.

[7] 张智海,刘忠厚,李娜,等.中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·2014版)[J].中国骨质疏松杂志,2014,20(9):1007-1010.

[8] 程晓光,余卫.定量CT骨密度测量技术的进展与临床应用[J].中国医学影像学杂志,2011,(12):881-883.

[9] 李娜,李新民,孙伟杰,等.腰椎定量CT与双能X线骨密度测量对老年患者骨质疏松检出率的比较分析[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2012,5(2):83-88.

[10] 张昕,王峻,苏晋生,等.定量CT与双能X线吸收测定仪测量腰椎各椎体间骨密度差异性研究[J].中国医学影像学杂志,2011,(12):884-886.

[11] Haskelberg H,Hoy JF,Amin J,et al.Changes in bone turnover and bone loss in HIV-infected patients changing treatment to tenofovir-emtricitabine or abacavir-lamivudine[J].PLoS One,2012,7(6):e38377.

[12] Viganò A,Zuccotti GV,Puzzovio M,et al.Tenofovir disoproxil fumarate and bone mineral density:a 60-month longitudinal study in a cohort of HIV-infected youths[J].Antivir Ther,2010,15(7):1053-1058.

[13] Madruga JVR,Cassetti I,Etzel A,et al.The safety and efficacy of tenofovir DF in combination with lamivudine and efavirenz in antiretroviral-na?ve patients through 7 years[J].J Int AIDS Soc,2008,11(Suppl 1):P4.

[14] McComsey GA,Kitch D,Daar ES,et al.Bone mineral density and fractures in antiretroviral-naive persons randomized to receive abacavir-lamivudine or tenofovir disoproxil fumarate-emtricitabine along with efavirenz or atazanavir-ritonavir:Aids Clinical Trials Group A5224s,a Substudy of ACTG A5202[J].J Infect Dis,2011,203(12):1791-1801.

[15] 张丽侠,谢静,李太生.人类免疫缺陷病毒-1感染者骨质疏松的发病机制[J].中华传染病杂志,2013,31(7):438-441.

[16] Brown TT,Hoy J,Borderi M,et al.Recommendations for evaluation and management of bone disease in HIV[J].Clin Infect Dis,2015,60(8):1242-1251.

[17] 汤阳,卢洪洲.艾滋病毒感染患者的骨量减少与骨质疏松问题[J].上海医药,2012,33(5):13-15.

[18] Compston J.HIV infection and osteoporosis[J].Bonekey Rep,2015,4:636.

[19] Pinnetti C,Federico L,Lorenzini P,et al.Relationship between body mass index and bone mineral density in HIV-infected patients referred for DXA[J].J Int AIDS Soc,2014,17(4 Suppl 3):19569.

[20] Tsai MS,Hung CC,Liu WC,et al.Reduced bone mineral density among HIV-infected patients in Taiwan:Prevalence and associated factors[J].J Microbiol Immunol Infect,2014,47(2):109-115.

Using QCT to evaluate the change of bone mineral density in male HIV/AIDS patients with HAART containing TDF

ZHOU Su,SHI Yu-xin,YUAN Min，et al.

Department of Radiology,Public Health Clinical Center Affilited to Fudan University,Shanghai 201508,China

Objective:Using QCT to study the change pattern of bone mineral density in male patients with HIV/AIDS who took the treatment program with highly active antiretroviral therapy (HAART) containing tenofovir disoproxil fumarate (TDF).Methods:443 male patients with HIV/AIDS were recruited and divided into six groups according to the duration of receiving HAART TDF-containing program,including less than 3m,3～6m,6～12m,12～24m,over 24 months and control group (untreated patients).The clinical mterials and bone mineral density of six groups were collected and analyzed.Results:The bone mineral density of the 6 groups were as follows:taking HAART TDF program for 3～6m [(143.05±32.26)mg/cm3],for 6～12m [(139.47±37.35)mg/cm3],for 12～24m [(142.14±37.05)mg/cm3],which were all statistically lower than that of control group [(163.61±36.17)mg/cm3] (P<0.05).The average bone mineral density of treatment groups was obviously lower than that of untreated group (P=0.0002).The incidence rate of osteoporosis/osteopenia in taking HAART TDF program for 3～6m was 27.91%,for 6～12m was 27.85%,for 12～24m was 35.19%,which were all statistically higher than that of control group (12.07%)(P<0.05).The average incidence rate of osteoporosis/osteopenia of all treated groups was obviously higher than that of untreated group (24.46% vs 12.07%,P=0.0050).The age,body weight and duration of taking HAART TDF program were important risk factors for osteoporosis/osteopenia.Conclusion：QCT can be used as a monitor to observe the change of bone mineral density of male patients with HIV/AIDS after taking HAART TDF treatment program,mainly showed as osteoporosis/osteopenia.The peak of bone mineral density reducing occurred in 6 to 12m after treatment,then the bone mineral density reduced slowly,stabilized,and gradually recovered.After 24m,the bone mineral density approached the status before taking treatment program.Special attention should be paid to monitor the bone mineral density in patients with the age >50y or body weight <60kg,which is helpful for early diagnosis of osteoporosis and clinical intervention could be performed.

Tomography,X-ray computed; Acquired immunodeficiency syndrome; Bone mineral density; Quantitative computed tomography; Human immunodeficiency virus; Acquired immunodeficiency syndrome

201508 上海，上海市公共卫生临床中心

周粟(1982-)，男，湖南株洲人，硕士，主治医师，主要从事医学影像诊断及介入治疗工作。

单飞，E-mail：shanfei@shphc.org.cn

R814.42；

A

1000-0313(2017)07-0750-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.07.019

2016-06-13)