美托洛尔联合螺内酯治疗慢性心功能不全的疗效及对心功能与血浆NT-proBNP水平的影响

田 辉，李 龙，邓维杰

美托洛尔联合螺内酯治疗慢性心功能不全的疗效及对心功能与血浆NT-proBNP水平的影响

田 辉，李 龙，邓维杰

目的 探讨慢性心功能不全应用美托洛尔(MET)联合螺内酯(SPI)治疗的临床效果及对病人心功能与血浆N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平的影响。方法 选取我院2013年1月—2017年2月收治的214例慢性心力衰竭(CHF)病人，采用随机数字表法分为两组。对照组给予常规标准抗心衰方案治疗，观察组在此基础上加用MET联合SPI治疗。比较两组心衰疗效，观察两组治疗前后心功能指标与血浆NT-proBNP水平变化及不良反应情况。结果 治疗4周后，观察组总有效率为85.0%，高于对照组(71.0%，P<0.05)。与治疗前相比，两组治疗4周后左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)值及血浆NT-proBNP水平均显著降低(P<0.01)，LVEF值均显著升高(P<0.01)；且观察组心功能指标及NT-proBNP水平改善效果更显著(P<0.01)。两组均未见明显不良反应。结论 慢性心功能不全应用MET联合SPI治疗能有效减轻或消除病人的症状体征，改善心功能与预后，疗效显著且安全性高。

慢性心功能不全；美托洛尔；螺内酯；心功能；N末端B型利钠肽原

慢性心功能不全又称为慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)属心血管内科常见病。CHF主要是指心室射血或充盈能力因心脏功能或结构异常而导致损伤的一组临床综合征，为各种心脏疾病的特点最终转归[1]。CHF是自发进展性疾病，临床表现主要为心功能呈螺旋式下降、再住院率较高、生存质量状况较差、5年生存率低等，已严重危及病人的生命健康。截至目前，CHF仍很难根治，但可预防。近年来，针对CHF的临床治疗已逐步形成规范化的处理流程[2]，且治疗理念也逐渐从短期缓解症状向长期的、修复性策略转变。β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂均具有改善心室重构及功能、保护心脏等作用，现已逐渐应用于CHF的治疗[3-4]。有报道[5]指出CHF病人血浆脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平明显升高，且BNP水平与左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)呈负相关，与心功能分级、左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)呈正相关，且与心室重塑相关。本研究以我院2013年1月-2017年2月收治的CHF病人为研究对象，观察慢性心功能不全应用美托洛尔(metoprolol，MET)、螺内酯(spirolactone，SPI)治疗的临床效果，对病人心功能与血浆N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2013年1月—2017年2月收治的214例CHF病人，纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》中制定的CHF诊断标准[2]，并经心电图、超声心动图、胸部X光片及心衰标志物(如NT-proBNP)等辅助检查确诊；②年龄18岁～75岁；③LVEF≤45%；④美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ级～Ⅲ级[2]；⑤入组前3个月内未有MET、SPI等相关药物服用史；⑥体重指数(BMI)<30 kg/m2；⑦病人依从性良好，能严格遵医嘱用药、接受定期随访；⑧自愿参加本研究、签署知情同意书，临床资料完整；⑨CHF病程≤10年；⑩入组前病人扩张型心肌病(DCM)、冠心病(CHD)等基础疾病已得到控制。排除标准：①心衰症状由病人重要脏器(如肝、肾等)功能衰竭所致者；②过敏体质或对本研究药物过敏者；③合并恶性肿瘤、自身免疫系统疾病或严重造血系统、内分泌系统、肝肾系统等原发性疾病者；④伴有急性心肌梗死(AMI)、心包填塞、梗阻性或肥厚型心肌病、严重心律失常、未修补的瓣膜病、未控制的高血压等易增加死亡率的疾患；⑤哺乳或妊娠期妇女；⑥精神异常或依从性较差者；⑦NT-proBNP<125 ng/L者；⑧因临床资料缺失而致疗效难以断定者。本研究经我院医学伦理委员会同意。采用随机数字表法均分为两组。观察组107例，男61例，女46例；年龄(57.8±7.3)岁；CHF病程(5.6±1.7)年；BMI(23.1±1.4)kg/m2；NYHA分级：Ⅱ级37例，Ⅲ级70例；基础病因：DCM 11例，风湿性心脏病(RHD)17例，高血压性心脏病(HHD)21例，CHD 58例。对照组107例，男59例，女48例；年龄(59.1±7.2)岁；CHF病程(5.8±1.6)年；BMI(22.9±1.5)kg/m2；NYHA分级：Ⅱ级40例，Ⅲ级67例；基础病因：DCM 8例，RHD 14例，HHD 23例，CHD 62例。两组基线资料相比差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 方法 对照组给予常规标准抗心衰方案治疗，具体参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[2]：一般治疗，①去除如过度静脉补液、电解质紊乱、肺梗死、呼吸系统感染等可引起心衰恶化的诱发因素；②调整生活方式，如指导病人休息与适度运动、戒烟、限酒、限水、限钠、营养支持与饮食控制等；③监测体质量，以便及时发现液体潴留，并在必要时调整利尿方案；④禁止滥用激素、抗心律失常、非甾体类抗炎药等基础药物；⑤心理和精神治疗等。药物治疗，包括利尿剂(如呋塞米等)、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，如卡托普利、培哚普利等)、洋地黄类(如地高辛等)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB，如缬沙坦、坎地沙坦等)，病人以上药物的具体用法与用量需严格按照指南中有关规定执行。观察组在对照组基础上加用MET[威特(湖南)药业有限公司，国药准字H20123193]、SPI(苏州弘森药业有限公司，国药准字H32020050)治疗。MET：口服，以每次6.25 mg，每日2次为起始剂量，随后根据病人实际病情与耐受情况可逐日增加至每次50 mg，每日2次； SPI：口服，以每次10 mg，每日1次为起始剂量，而后病人用药剂量可依据其病情与耐受情况逐渐增加至每次20 mg，每日1次。两组疗程均为4周，同时为提高病人用药依从性须于治疗前对所有病人进行必要的健康教育。

1.3 观察指标

1.3.1 心功能指标测定 于治疗前和治疗4周后对所有病人各进行1次超声心动图检查；仪器采用彩色超声诊断仪(荷兰Philips，型号iE33)，探头频率1 MHz～5 MHz；检查时病人取左侧卧位，常规测量并记录LVEDD、左心室收缩末期内径(LVESD)值，LVEF值采用辛普森法测定；以上超声检查步骤均由同一组彩超室医护人员完成。

1.3.2 血浆NT-proBNP水平检测 病人分别于治疗前和治疗4周后清晨采集3 mL空腹肘静脉血，离心分离血浆，并保存于-20 ℃冰箱中待检；仪器运用全自动酶标仪(美国宝特，型号ELx800)，NT-proBNP采用酶联免疫法检测，试剂盒均由德国Roche公司提供；以上指标测定步骤须依据配套说明书严格执行。

1.3.3 不良反应情况 详细记录各位病人用药期间因药物而引发的不良反应及不良事件。

1.4 心衰疗效判定标准 以Lee氏心衰计分法为心衰疗效积分标准[6]，评分越高说明心衰病情越重。疗效指数=治疗前积分-治疗后积分/治疗前积分×100%。显效：疗效指数(N)≥75%；有效：50%≤N<75%；无效：0≤N<50%；加重：N<0。

2 结 果

2.1 两组心衰疗效比较 治疗4周后，观察组总有效率为85.0%，高于对照组(71.0%，P<0.05)。详见表1。

表1 两组心衰疗效比较 例(%)

2.2 两组心功能与NT-proBNP水平比较 与治疗前相比，两组治疗4周后LVEDD、LVESD值及血浆NT-proBNP水平均显著降低(P<0.01)，LVEF值均显著升高(P<0.01)；且观察组心功能指标及NT-proBNP水平改善效果更显著(P<0.01)。详见表2。

表2 两组治疗前后心功能指标与血浆NT-proBNP水平比较(±s)

2.3 不良反应 用药期间，两组均未见明显不良反应及不良事件。

3 讨 论

现代医学认为心肌病理性重构是心衰的重要发病机制，其中神经内分泌激活[如交感神经系统(SNS)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)等过度兴奋]、心肌死亡的发生(如重症心肌炎、AMI等)是导致心衰发生发展的两个主要病理生理基础[7]。因此在CHF的规范化防治过程中切断以上两个病理进程对改善病人心功能、抑制或逆转心室重构意义重大。

MET属β1受体阻滞剂，其用于治疗心衰的优势在于①MET对心脏的保护作用是比较全面的，如延缓房室传导时间、抑制心肌收缩力、减慢心率及降低自律性等，且并不增加心肌耗氧量；②能通过阻断去甲肾上腺素(NE)释放，抑制心肌过度氧化、增生及肥厚，从而起到减缓心肌凋亡的作用；③MET还可通过抑制交感神经兴奋、缓解血管收缩，促使周围循环阻力减小，进而使心脏后负荷减轻，但其对支气管与血管平滑肌的作用较弱，故而对病人呼吸道影响较小[8]。大量研究已证实[9-10]：MET具有改善心肌能量代谢与心脏功能，逆转心室重构等作用。罗义红等[11]指出醛固酮(ALD)能与肾小管上皮细胞、心肌细胞及血管平滑肌细胞等相应受体结合，由此参与心肌组织重构、加重心衰。SPI属ALD受体拮抗剂，治疗心衰的作用机制可能为①通过保钾利尿功能，降低心脏前负荷；②还能通过调节RAAS、SNS等神经内分泌系统，改善血管内皮功能，扩张血管、降低血压等多种途径干预心脏重构。有研究表明[12]CHF采用SPI治疗能明显降低病死率与住院率。指南[2]也已将SPI作为临床治疗CHF的强适应证推荐药物。此外王海燕等[13]报道指出心衰病人同时使用β-受体阻滞剂与SPI治疗效果更佳。故而为本研究用药方案的制定提供了一定理论与实践基础。

本研究显示，观察组经治疗4周后总有效率达85.0%，高于对照组的71.0%(P<0.05)。这与刘玉茹等[14]报道结果一致。提示CHF采用MET联合SPI治疗更有助于减轻或消除病人的症状体征，提高治疗效果。分析原因可能与MET、SPI两者能各自通过不同的药理作用机制协同发挥抗心衰效应有关。超声心动图属无创性检查手段，能有效获取大血管和心脏信息(包括功能状态与解剖结构等)，是临床诊断心脏疾病的首选方式。Gradus-Pizlo等[15]指出超声心动图能反映出心衰病人各心腔与LVEF大小的改变，可为治疗效果的评价提供客观依据。本研究中，与对照组比较，观察组治疗4周后LVEDD、LVESD值均显著降低，LVEF值显著升高。与姚峰等[16]研究结果相似。说明采用MET联合SPI治疗更有利于CHF病人缓解或逆转心室重塑，改善心功能。NT-proBNP由BNP前体在蛋白酶作用下列解而来，此氨基酸片段无生物活性，体外稳定、半衰期长。当机体发生心肌细胞增生、心肌缺血缺氧、室壁张力增加、心室容量改变等心脏病变时会明显刺激NT-proBNP的产生。研究发现[17]CHF病人血浆NT-proBNP水平随着NYHA心功能分级的增加而明显增加，其水平可作为临床指导CHF治疗的重要辅助指标。指南[2]也充分肯定了血浆NT-proBNP浓度在CHF的诊疗、预后评估方面的应用价值，是理想的心衰标志物。本研究结果显示，观察组治疗4周后血浆NT-proBNP水平显著低于对照组同期。表明CHF采用MET联合SPI治疗更能提高病人心功能，改善预后；这与本研究超声心动图的检查结果是一致的。此外，本研究显示两组治疗期间均未有明显不良反应及不良事件。可见该联合用药方案是安全可靠的。

综上所述，慢性心功能不全应用MET联合SPI治疗能有效减轻或消除病人的症状体征，改善心功能与预后，疗效显著且安全性高。但对于MET联合SPI治疗的具体作用机制及长期疗效与安全性，仍有待更多前瞻性、大样本、多中心的临床研究进一步论证与分析。

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(本文编辑郭怀印)

陕西省宝鸡市第三人民医院(陕西宝鸡721004)，E-mail：tanjiugen@163.com

信息：田辉，李龙，邓维杰. 美托洛尔联合螺内酯治疗慢性心功能不全的疗效及对心功能与血浆NT-proBNP水平的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(13)：1605-1608.

R541.6 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.13.020

1672-1349(2017)13-1605-04

2017-04-25)