散发型克雅病7例患者的临床、脑电图及影像学分析

郭方亮 胡社静 李涛



散发型克雅病7例患者的临床、脑电图及影像学分析

郭方亮 胡社静 李涛

目的 探讨散发型克雅病(sCJD)的临床、脑电图及影像学特点。方法 回顾性分析7例散发型克雅病患者的临床表现、脑电图、影像学特点。结果 本组亚急性起病5例，慢性起病2例，主要的临床症状和体征有进行性痴呆、精神行为异常、视觉障碍、头晕、共济失调、肌阵挛、言语笨拙、锥体外系症状和锥体束征等；EEG检查均有异常，其中6例脑电图检查示典型的周期性三相波发放，1例患者入院脑电图检查未见异常波发放，1月后复查脑电图发现周期性三相波；7例均行颅脑MRI检查，T2加权序列(T2WI)、液体衰减反转恢复序列(T2FLAIR)及弥散加权成像(DWI)在皮质、尾状核、壳核等发现异常高信号，其中1例在DWI像上发现随着疾病进展尾状核、壳核、皮层信号先明显增高，后稍微下降；6例行脑脊液14-3-3蛋白检测，其中4例为阳性，2例为阴性。结论 临床上对快速进展型痴呆的患者，应考虑克雅病的可能，尽早行脑电图、颅脑MRI以及脑脊液14-3-3蛋白检测有助于临床早期诊断；脑电图、颅脑MRI在疾病早期可无典型改变，则应短期内复查，动态观察。

散发型克雅病 脑电图 磁共振成像 14-3-3蛋白

克雅病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)又被称为皮质-纹状体-脊髓变性、亚急性海绵状脑病或人类传染性海绵状脑病，是一种快速进展性、致死性的中枢神经系统变性疾病，也是最常见的一种朊蛋白病(Prion disease)，全球范围内CJD的年发病率为1～2例/百万。根据病因临床上常将CJD分为散发型(sporadic CJD, sCJD)、遗传型、医源型以及变异型CJD(variant CJD, vCJD)，其发病机制是当外来致病朊蛋白(Prion protein, PrP)或遗传性突变导致正常的PrPc变为PrPsc时PrPsc会促进PrPc转化为越来越多的PrPsc，致使神经细胞逐渐失去功能，导致神经细胞死亡，最终引起中枢神经系统发生病变。CJD患者常表现为快速进展型痴呆、小脑功能失调、视觉障碍、锥体束征和锥体外系症状等多系统损害，其病程短，进展快，致死率100%。支持CJD诊断的辅助检查结果包括特征性MRI表现、脑电图上出现周期性同步化三相尖慢波以及脑脊液中14-3-3蛋白阳性[1，2]，但都没达到100%的敏感性和特异性。为探讨散发型CJD的临床、脑电图(electroencephalography，EEG)及影像学特点，本研究现将近2年本科收治的7例诊断为很可能CJD患者的临床资料、脑电图、及影像学特点作一分析。

1 临床资料

1.1 研究对象 选择本院神经内科2015年1月～2016年1月收治的7例CJD患者，其中男6例，女1例，年龄49～64岁，平均年龄(57±5)岁；其中来自湖北6例，河南1例；7例中教师2例、职员1例、农民2例、退休2例；均无颅脑手术史、角膜等器官移植史及家族史。

1.2 回顾性分析 详细采集所有患者的病史，并行体格检查，总结其临床表现(表1)，全部患者均行脑电图、颅脑MRI检查，6例行腰穿检查取脑脊液标本，1例患者拒绝行腰穿，血清、脑脊液送中国疾病预防控制中心病毒预防控制所行14-3-3蛋白检测，出院患者进行随访。

1.3 临床表现 5例呈亚急性起病，2例呈慢性起病。首发症状头晕1例，记忆力减退3例、精神症状2例，视觉障碍1例。主要临床症状和体征：进行性痴呆7例，精神行为异常4例，共济失调5例，视物模糊2例，肌阵挛5例，锥体外系症状5例，锥体束征1例，言语笨拙2例，癫痫发作1例。

1.4 EEG检查 7例患者EEG均表现为弥漫性异常脑电活动，对称或不对称，其中6例患者首次EEG检查就显示各区广泛慢波背景节律下见周期性尖波、双相波或三相波间断发放；另1例患者3月份入院时脑电图示背景节律减慢、慢波活动增多，未记录到典型的三相波发放。但在1个多月后复查脑电图时出现全导周期性双相波或三相波与弥漫性慢波活动交替出现(图1)。

1.5 颅脑MRI检查 7例均见大脑皮质、双侧尾状核、壳核、基底节等部位异常增高信号，以DWI最为显著，呈“花边征”样改变，T2WI和T2FLAIR也可上述部位信号增高(图2)。7例T2FLAIR均未见丘脑异常增高信号的“高尔夫球征”。1例除了大脑皮质信号增高，还可见双侧基底节斑片状高信号(图3)。其中1例患者分别在2015年5月8日、6月12日、7月21日行颅脑MRI检查，在DWI像上发现随着疾病进展尾状核、壳核、皮层信号先明显增高，后稍微下降(图4);值得注意的是，随疾病进展，该患者在T1FLAIR像上发现脑萎缩进行性加重(图5)。

表1 临床资料

图1 女性患者(52岁)脑电图表现 A为起病3个月EEG示背景节律减慢,慢波活动增多,无明显异常波发放;B为起病4月余EEG示周期性双相波或三相波与弥漫性慢波活动交替出现

1.6 脑脊液检查 6例行CSF检查，其中2例蛋白含量轻度升高，压力、颜色、有核细胞数正常，培养未见细菌、真菌生长，4例患者14-3-3蛋白(+)，2例阴性。

1.7 临床诊断 7例均诊断为很可能CJD。

2 讨 论

CJD最早由Creutzfeld和Jakob先后报道，是一种由内源性或外源性PrP感染所致的可传染的、致死性的朊蛋白病。WHO将其分为散发型、遗传型、医源型、变异型，其中发病率最高的是sCJD，占85%。全球都有sCJD的报道，但没有地域性和季节性[3-4]。男女均可发病，平均起病年龄在60岁，很少有<40岁或>80岁的人感染sCJD[5-6]。在疾病早期患者可表现为类似于神经衰弱或抑郁症如情感低落、乏力、失眠、记忆力下降、胃口不佳等症状，容易被忽略而未就诊或就诊于精神科；随着疾病的进展，则可出现大脑皮质、锥体束、锥体外系等受损的表现如认知功能下降、锥体束征、锥体外系表现、肌阵挛、肌张力升高、震颤、行走不稳等；到疾病晚期则可出现大小便失禁、痴呆、无动性缄默、昏迷甚至去皮质强直状态。该病进展迅速，其突出特征为快速进展型痴呆和肌阵挛。据统计，从起病到死亡的生存中位期仅为5个月，90%的sCJD患者会在1年内死亡[5,7]。本组的7例患者均考虑为散发型，最突出的症状为进行性痴呆(7/7)，其次为锥体外系症状(5/7)，小脑症状(5/7)；体征方面则包括高级皮层功能障碍、肌张力升高、病理征阳性等。

图2 男性患者(55岁)颅脑MRI表现 A为T2WI序列;B为T2FLAIR;C为DWI序列;轴位像示大脑皮质、尾状核、壳核、丘脑等处异常高信号

图3 男性患者(62岁)颅脑MRI表现 A、B、C均为DWI序列;轴位像示大脑皮质、基底节区、放射冠区等处异常高信号

图4 女性患者(52岁)颅脑MRI表现 A为5月8日DWI;B为6月12日DWI;C为7月21日DWI;轴位像示随着病程进展,尾状核、壳核、皮质信号先明显增高,后稍微下降

图5 女性患者(52岁)颅脑MRI表现 A为5月8日T1FLAIR;B为6月12日T1FLAIR;C为7月21日T1FLAIR;轴位像示随着病程进展,脑萎缩进行性加重

确诊CJD需要行组织病理学检查，电镜下可发现神经元丢失、神经细胞和树突中空泡形成，这些病理变化使皮质和脑深部核团呈海绵状。使用免疫组化染色和western-blot分析可以证实脑组织中含有致病性的朊蛋白[8]。但因活检为有创检查，且即便行活检确诊，也没有有效的治疗方法，家属常难以接受，因此临床开展很少。目前，许多研究显示脑电图、颅脑MRI以及脑脊液14-3-3蛋白的检测有助于诊断CJD。

脑电图可反映脑细胞的电活动以及功能状态。CJD患者早期脑电图为广泛存在的非特异性慢波，中后期出现弥漫性慢波(约90%患者可能出现)，各导联间歇性或连续性同步出现中至高波幅，频率为1～2HZ的三相尖慢波或棘慢波[9]，这种特异性周期性同步放电(periodic synchronous discharge)现象是CJD在脑电图上一个重要的特征性表现，其诊断CJD的特异性为64%，敏感性为91%[1]。有时单次脑电图检查并不能显示这种特征性电活动，可定期复查以提高阳性率。值得注意的是，1例患者入院时脑电图示背景节律减慢、慢波活动增多，未记录到典型的三相波发放，但在1月后复查脑电图发现典型周期性三相波。由此可见，复查脑电图对于诊断CJD具有重要意义，因为在疾病早期可能不会出现典型的周期性三相波发放。

颅脑MRI是另一项早期诊断CJD的有效方法。目前最新的CJD诊断标准如旧金山加利福尼亚大学、欧洲磁共振-克雅病联盟推荐的标准都引入了磁共振成像在早期临床诊断中的作用[10]。颅脑MRI诊断CJD的敏感性为91%，特异性为95%[11]，显示病变的能力以DWI最佳，其次为FLAIR像[2,12]，其特征性的表现为DWI、FLAIR、T2WI像上可见大脑皮层、尾状核、壳核、丘脑等部位出现异常高信号，较少累及的部位包括扣带回、海马、岛叶和小脑。本组7例患者均行颅脑MRI检查，所有患者DWI像上均出现大脑皮层异常高信号，呈“花边征”样表现，5例患者DWI、T2WI、T2FLAIR像上尾状核、壳核、丘脑等部位亦可见异常高信号，这些表现都与既往文献相符。但是，本组7例患者T2FLAIR像均未见双侧丘脑高信号，形成独特的“高尔夫球征”[13]，而这一表现可作为鉴别sCJD和vCJD的重要依据。因此，本组7例患者为散发型的可能性更大。另外，1例患者共行3次颅脑MRI检查，每次间隔1月余，在DWI像上发现随着疾病进展尾状核、壳核、皮层信号先明显增高，后稍微下降；在T1FLAIR像上发现随着病程进展脑萎缩进行性加重，这些表现都符合CJD的病理改变。由此可见，复查颅脑MRI尤其是DWI序列也对诊断CJD具有重要意义。因为在疾病早期DWI像上可能不会出现明显的信号改变，而随着疾病进展则会出现典型的“花边征”、基底节高信号等，而当疾病进展到后期时上述部位信号增高的程度可能会较前降低。

14-3-3蛋白是存在于神经细胞中的一种正常信号蛋白，参与许多信号转导。CJD患者神经细胞大量死亡时14-3-3蛋白被释放出来，导致CSF中水平明显升高，但是14-3-3蛋白水平升高也可见于脑梗死、脑炎、阿尔茨海默病等。因此，需排除这些疾病后CSF中14-3-3蛋白水平升高则高度提示CJD。最新的一项研究显示，脑脊液Tau蛋白水平对克雅病诊断的敏感性和准确性都较14-3-3蛋白水平高[14]。因此，未来的CJD诊断标准可能会引入脑脊液Tau蛋白水平检测。

目前一项最新的技术被称为实时诱导转换(RT-QuIC)能将脑脊液中朊蛋白放大成淀粉样纤维来检测，具有80%～90%的敏感性和更高的特异性(99%～100%)[15-16]。Orrú等将该技术用于患者鼻粘膜标本时敏感性和特异性分别为97%和100%[17]。若该技术得到认可，则可能会纳入RT-QuIC作为诊断标准的一部分。

诊断CJD需结合临床特点与辅助检查，参考2009年欧洲磁共振-克雅病联盟推荐标准[18]：(1)痴呆、小脑症状或视觉障碍、锥体系或锥体外系症状、无动性缄默；(2)脑电图显示尖慢复合波(Periodic sharp wave complex, PSWC)、脑脊液14-3-3蛋白阳性(起病2年内)、尾状核和壳核或至少两个皮质(颞、顶、枕叶)在DWI或FLAIR像上呈异常高信号。满足(1)中2项和(2)中至少一项诊断很可能CJD；满足(1)中2项并且病程小于2年诊断为可能CJD；脑组织活检发现海绵状变性和PrPsc可确诊CJD。本组7例患者均未做活检，根据诊断标准7例均诊断为很可能CJD。

在临床工作中对于中老年患者出现快速进展型痴呆伴有肌阵挛、共济失调、精神行为异常、锥体束征、锥体外系表现等多系统受累时要考虑CJD的可能，应尽早行脑电图、颅脑MRI(尤其是DWI、T2FLAIR)以及腰穿来帮助诊断。若早期脑电图、颅脑MRI未见典型改变，则应定期复查，以发现提示CJD的特征性改变，并为动态观察疾病进展提供客观依据。

[1] Steinhoff BJ,Zerr I,Glatting M,et al.Diagnostic value of periodic complexes in Creutzfeldt-Jakob disease[J].Ann Neurol,2004,56(5):702-708.

[2] Tschampa HJ,Kallenberg K,Urbach H,et al.MRI in the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: a study on inter-observer agreement[J].Brain,2005,128(Pt 9):2026-2033.

[3] Ladogana A,Puopolo M,Croes EA,et al.Mortality from Creutzfeldt-Jakob disease and related disorders in Europe, Australia, and Canada[J].Neurology,2005,64(9):1586-1591.

[4] Linsell L,Cousens SN,Smith PG,et al.A case-control study of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease in the United Kingdom: analysis of clustering[J].Neurology,2004,63(11):2077-2083.

[5] Brown P,Gibbs CJ,Rodgers-Johnson P,et al.Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of experimentally transmitted disease[J].Ann Neurol,1994,35(5):513-529.

[6] Will RG,Matthews WB.A retrospective study of Creutzfeldt-Jakob disease in England and Wales 1970-79. I: Clinical features[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1984,47(2):134-140.

[7] Johnson RT,Gibbs CJ.Creutzfeldt-Jakob disease and related transmissible spongiform encephalopathies[J].N Engl J Med,1998,339(27):1994-2004.

[8] Johnson RT.Prion diseases[J].Lancet Neurol,2005,4(10):635-642.

[9] 黄勋,范学工.克雅病研究进展[J].临床内科杂志,2010,27(5):293-295.

[10]Newey CR,Sarwal A,Wisco D,et al.Variability in diagnosing Creutzfeldt-Jakob disease using standard and proposed diagnostic criteria[J].J Neuroimaging,2013,23(1):58-63.

[11]Young GS,Geschwind MD,Fischbein NJ,et al.Diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery imaging in Creutzfeldt-Jakob disease: high sensitivity and specificity for diagnosis[J].AJNR Am J Neuroradiol,2005,26(6):1551-1562.

[12]Fragoso DC,Gon alves Filho AL,Pacheco FT,et al.Imaging of Creutzfeldt-Jakob disease: imaging patterns and their differential diagnosis[J].Radiographics,2017,37(1):234-257.

[13]Collie DA,Summers DM,Sellar RJ,et al.Diagnosing variant Creutzfeldt-Jakob disease with the pulvinar sign: Mr imaging findings in 86 neuropathologically confirmed cases[J].AJNR Am J Neuroradiol,2003,24(8):1560-1569.

[14]Hamlin C,Puoti G,Berri S,et al.A comparison of tau and 14-3-3 protein in the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease[J].Neurology,2012,79(6):547-552.

[15]Kim MO,Geschwind MD.Clinical update of Jakob-Creutzfeldt disease[J].Curr Opin Neurol,2015,28(3):302-310.

[16]Manix M,Kalakoti P,Henry M,et al.Creutzfeldt-Jakob disease: updated diagnostic criteria, treatment algorithm, and the utility of brain biopsy[J].Neurosurg Focus,2015,39(5):E2.

[17]Orrú CD,Bongianni M,Tonoli G,et al.A test for Creutzfeldt-Jakob disease using nasal brushings[J].N Engl J Med,2014,371(6):519-529.

[18]Zerr I,Kallenberg K,Summers DM,et al.Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease[J].Brain,2009,132(Pt 10):2659-2668.

(2016-09-22收稿)

The study on clinical feature, electroencephalography and MRI in seven cases of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

Guo Fangliang, Hu Shejing, Li Tao.

Department of Neurology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060

Objective To investigate the clinical feature, electroencephalography (EEG) and MRI of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (sCJD).Methods The clinical feature, EEG and MRI of 7cases of sCJD were analyzed retrospectively.Results 5 cases were subacute onset, 2 cases were chronic onset. The major clinical symptoms and signs were progressive dementia, mental and behavior disorder, visual abnormalities, dizziness, ataxia, myoclonus, speech clumsy, extrapyramidal symptoms and pyramidal sign etc. The EEG results were all abnormal, and 6 cases showed typical periodic triphasic wave. One patient showed no abnormal waves when admitted to hospital, but showed periodic triphasic wave on reexamination of EEG one month later. Head magnetic resonance imaging (MRI) was performed in all cases and showed hyperintense signals in cerebral cortex, caudate nucleus and putamen on T2-weighted image (T2WI), T2fluid-attenuated inversion recovery image (T2FLAIR) and diffusion-weighted image (DWI). One patient showed the hyperintense signals in cerebral cortex, caudate nucleus and putamen enhanced first and then attenuated with the progression of the disease. Detection of 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid was performed in 6 cases and 4 cases showed positive results.Conclusion Patients with rapidly progressive dementia should be taken into consideration of CJD. Examination with EEG, head MRI and detection of 14-3-3 protein are helpful for establishing the early diagnosis in suspected cases. Sometimes no typical findings of CJD were found on EEG and head MRI in early stage, reexamination of EEG and MRI should be performed in a short time.

Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease Electroencephalography MRI 14-3-3 protein

430060 武汉大学人民医院神经内科[郭方亮 胡社静 李涛(通信作者)]

R742

A

1007-0478(2017)03-0217-06

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.012