不同时间段使用瑞舒伐他汀对缺血性脑卒中炎性因子及神经功能的影响

靳丽丽 韩雪娟 贾云朋 马超 任志学 付红



不同时间段使用瑞舒伐他汀对缺血性脑卒中炎性因子及神经功能的影响

靳丽丽 韩雪娟 贾云朋 马超 任志学 付红

目的 探讨不同时间段使用瑞舒伐他汀对缺血性脑卒中炎性因子及神经功能的影响。方法 选择急性缺血性脑卒中患者120例，按照数字表随机分为A,B,C，D组，每组各30例，其中A组患者在发病后24 h内、B组患者在发病36 h内、C组发病36～72 h、D组发病72 h后给予瑞舒伐他汀钙，观察治疗后患者的血脂、炎症因子、颈动脉粥样硬化斑块和颈动脉IMT及神经功能评分情况。结果 经过2周的治疗后发现A组TG、TC、LDL-C水平低于其他3组，HDL-C水平高于其他3组，但差异均不明显(P>0.05)，A组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平明显低于其他3组，并且与C组和D组水平比较有明显差异(P<0.05)；经过6个月的治疗后发现A组IMT值、斑块面积、NIHSS评分、MRS评分均低于其他3组，但是4组比较均无明显差异均(P>0.05)；4组均未发生明显的不良反应。结论 早期使用瑞舒伐他汀可以降低缺血性脑卒中患者的炎症反应，改善其神经功能。

瑞舒伐他汀 脑卒中 炎症因子 神经功能 早期使用

脑卒中(Stroke)是一种常见的脑血管疾病，其中50%～60%是缺血性脑卒中，脑卒中具有较高发病率、病死率和致残率的特点[1-2]，目前我国有700万脑卒中患者， 并且发病率以每年8%左右的速度上升，严重影响了我国人民群众的生命健康安全[3-4]。动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发病的重要原因，因此有效稳定和缩小颈动脉粥样硬化斑块，降低患者血脂及多种炎性介质水平，是提高缺血性脑卒中临床治疗效果及降低其复发率的重要措施。瑞舒伐他汀具有降脂和降低粥样硬化斑块中炎性因子数量的作用，目前在脑卒中患者中进行广泛应用[5-6]，但是对于急性缺血性脑卒中后何时使用瑞舒伐他汀等他汀类药物进行治疗目前相关治疗指南并未作出明确规定[7-8]，脑卒中后何时进行应用临床效果最为理想，目前也罕有相关报道研究，为此本研究拟进一步探讨在不同时间点使用瑞舒伐他汀对缺血性脑卒中患者进行治疗，以寻找瑞舒伐他汀最佳的给药时间，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年1月～2015年12月河北省第七人民医院神经内科进行住院治疗的120例急性缺血性脑卒中患者。所有患者均符合下列标准：①符合四届全国脑血管病会议通过的缺血性脑卒中诊断标准[7];②入院时间在发病24 h以内；③ 为首次发病；④入院前2周内采用降血脂药物进行治疗 。排除标准：①颈部动脉硬化导致严重的血流阻塞；②合并严重的心血管疾病；③有严重的肝、肾功能不全；④伴有全身其他器官的恶性肿瘤；⑤有他汀类禁忌症；⑥未按要求服药或者随访失败的患者。按照数字表随机分为A,B,C，D组，4组患者年龄、性别、血脂水平及神级功能缺损评分等一般资料比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗 患者签署知情同意书，经过医院伦理委员会批准，4组患者均给予抗血小板聚集、改善脑循环、营养脑细胞、控制血糖、血压等支持对症治疗，在此基础上A组患者在发病后24 h内、B组患者在发病36 h内、C组发病36～72 h、 D组发病72 h后给予瑞舒伐他汀钙 (10 mg/片)10 mg，1次/晚，连续服用6个月进行治疗。

1.3 观察指标 ①患者治疗2周后检查血脂及炎症指标：由本院检验科使用日立717型全自动生化仪检测患者血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平；采用免疫比浊法测定超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平，ELISA法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素10(IL-10)水平，操作过程严格按照试剂盒说明书进行；②患者治疗6个月后观察颈动脉及神经功能：其中颈动脉粥样硬化斑块和颈动脉IMT由本院超声科采用Acuson512彩色多普勒超声诊断仪探测4组患者双侧颈总动脉、颈动脉分叉部和颈内动脉起始部的斑块数量，计算斑块面积,同一患者取斑块面积的平均值，同时分别测量患者距离双侧颈动脉分叉部2.2 cm、2.5 cm和3 cm处的颈动脉内膜中层厚度(IMT),同样取平均值；神经功能评定采用神经功能缺损程度评分(NIHSS)和用改良Rankin 量表(MRS)进行。

2 结 果

2.1 4组治疗后患者的血脂水平 经过2周的治疗后发现A组TG、TC、LDL-C水平低于其他3组，HDL-C水平高于其他3组，但均无明显差异(P>0.05)(表1)。

表1 4组治疗后患者的血脂水平比较，mmol/L)

2.2 4组治疗后患者的炎症指标水平 经过2周的治疗后发现A组hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10水平明显低于其他3组，并且与C组和D组水平比较有明显差异(P<0.05)(表2)。

2.3 4组治疗后患者的颈动脉及神经功能比较 经过6个月的治疗后发现A组IMT值、斑块面积、NIHSS评分、MRS评分均低于其他3组，但是4组比较均无明显差异(P>0.05)

表2 4组治疗后患者的炎症指标水平比较)

注：与C组比较，*P<0.05，与D组比较，#P<0.05

表3 4组治疗后患者的颈动脉及神经功能比较)

2.4 不良反应 治疗过程中4组患者均未发生明显的不良反应，B组和D组各出现1例恶心和上腹部不适的患者，给予奥美拉唑肠溶胶囊口服均得到缓解，未发现肝、肾功能异常等其他不良反应。

3 讨 论

随着我国人们群众生活水平的不断提高和饮食习惯的改变以及老龄化趋势的加剧，我国脑卒中的发生率呈现逐年升高趋势，严重影响了我国人民群众的身体健康安全，因此对其治疗成为临床研究的热点问题之一。有研究显示动脉粥样硬化是脑卒中的病理基础，动脉硬化斑是颈动脉粥样硬化的表现，好发于颈总动脉分叉处，容易在颈动脉血流的冲击作用下发生破溃，进而形成血栓，导致颈动脉管径狭窄引起颅内低灌注及斑块脱落形成栓子，阻塞远端血管，导致急性缺血性脑卒中的发生[9]。导致颈动脉硬化及不稳定斑块形成的因素不但与高血脂密切相关，而且近年来的研究显示炎症反应在动脉粥样硬化及不稳定斑块的发生、发展过程中同样发挥重要作用[10]。hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-10等炎性因子水平的增高与颈动脉粥样硬化及缺血性脑卒中的发病密切相关[11-13]，相关炎症因子在介导血管内皮细胞与单核淋巴细胞、巨噬细胞之间的黏附、血栓的形成以及动脉硬化斑块由稳定性向不稳定性发展、动脉硬化斑块的破裂过程中起着极为重要的作用， 同时缺血性脑卒中患者炎症反应过于剧烈，可以加大缺血区梗死范围及脑组织损伤程度[14]。

他汀类药物属于HMG-COA还原酶抑制剂，其不仅可以有效地抑制人体的胆固醇合成，而且通过血管内皮细胞的保护和修复作用来减少血管内皮的损伤，进一步增强血管内皮的完整性，避免血小板聚集形成血栓；同时其具有良好的抗炎作用，能有效地降低血清炎症因子水平[15], 因此他汀类药物的这些特性成为众多脑卒中治疗指南的推荐用药。欧洲脑卒中指南[17]，中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南[18]和美国卒中协会指南[19]均推荐他汀类药物在脑卒中的二级预防中进行应用，但是各种治疗指南中并未明确脑卒中后治疗过程中的给药时机问题。为了明确脑卒中后最佳给药时间，本研究采用瑞舒伐他汀在脑卒中不同时间段进行给药，结果显示给药时间越早临床治疗效果越为理想，这可能是因为瑞舒伐他不但有较强的降血脂作用，而且具有明显的减轻炎症反应的作用[16]。本研究结果显示治疗2周后不同时间段给药患者的血脂水平差异不明显，而早期给药的患者炎症水平明显低于其他时间段给药的患者，这一结果可能提示早期给药有助于减少炎症反应，而炎症反应不但与不稳定斑块的脱离有关，而且与缺血性脑卒中的梗死面积及脑组织损伤密切相关，因此早期降低炎症反应有助于提高患者的临床预后。

本研究不同给药时间的6个月后IMT值、斑块面积、NIHSS评分、MRS评分比较均无明显差异，这可能与本研究样本量较少而导致的结果偏差有关，也可能与早期给药相对于其他时间段给药对于脑神经的保护作用有限，并不能十分有效地提高患者的临床预后有关，因此本研究在未来将进一步增加样本量，并对患者脑卒中位置、面积等进行分层筛选，以便进一步明确不同时间应用他汀类药物对脑卒中预后的影响。

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(2016-08-14收稿)

The impact of different administration time of Rosuvastatain on the inflammatory factors and neurological function in patients with ischemic stroke

Jin Lili，Han Xuejuan， Jia Yunpeng， et al.

Department of Neurology, Seventh People’s Hospital of Hebei Province,Dingzhou City 073000

Objective To explore the impact of administration time of Rosuvastatain on the inflammatory factor and neurofunction in patients with acute ischemic stroke.Methods 120 patients with acute ischemic stroke were enrolled and randomly assigned to four groups according to the numeration table, there were 30 cases in each group. Patients were treated by rosuvastatain in group A within 24 hours , in group B within 36 hours, in group C within 36～72 hours and in group D within 72 hours after stroke onset respectively. Patients’ blood lipid, inflammatory factor, carotid artery atherosclerotic plaque and carotid artery IMT and neurological scoring were evaluated after treatment.Results Patients’ levels of TG, TC and LDL-C in group A were lower than those in the other three groups, and the HDL-C level was higher than those in the other three groups, although the differences were not statistically significant (P>0.05). Patients’ levels of hs-CRP, TNF-α, IL-6 and IL-10 in group A were obviously lower those in the other three groups, and the differences of those were statistically significant between group C and group D(P<0.05). After 6 months of treatment, it is found that the IMT value, plaque area, NIHSS score and MRS score of patients were all lower in group A than those in the other three groups, but no significant differences were detected among four groups (P>0.05). No adverse effect occurred in the four groups.Conclusion Early application of rosuvastatin could reduce the inflammatory reaction and improve neurological function in the patients with cerebral ischemic stroke.

Rosuvastatain Stroke Inflammatory factor Neurofunction Early application

073000 河北定州河北省第七人民医院神经内科[靳丽丽 韩雪娟(通信作者) 贾云朋 马超 任志学 付红]

R743.32

A

1007-0478(2017)03-0193-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.03.006