超声助溶治疗急性大脑中动脉闭塞性脑梗死的临床研究

张美艳 赵红玲 李福荣 隋晓雯 潘心 赵红 王苏平



超声助溶治疗急性大脑中动脉闭塞性脑梗死的临床研究

张美艳 赵红玲 李福荣 隋晓雯 潘心 赵红 王苏平

目的 探讨经颅多普勒超声联合rt-PA静脉溶栓治疗急性大脑中动脉闭塞性脑梗死的有效性及安全性，同时探索超声助溶的合适时间。方法 急性大脑中动脉闭塞性脑梗死患者73例，所有患者均行rt-PA静脉溶栓治疗，并按照超声助溶的时间随机分为3组，2 h超声助溶组24例、1.5 h超声助溶组25例和对照组24例。采用脑缺血溶栓血流分级判断血管再通情况，用美国国立卫生研究院卒中量表评分评估患者神经功能缺损程度，以溶栓后有无症状性颅内出血来评定其安全性,溶栓后3个月用改良Rankin量表及Barthel指数评分评定远期预后。结果 2 h助溶组与1.5 h助溶组治疗后2 h血管再通率以及治疗后3个月BI值显著高于对照组(P<0.05)，而2助溶组之间血管再通率无明显差异(P>0.05);2 h助溶组与1.5 h助溶组治疗24 h后NIHSS评分、治疗后3个月mRS评分显著低于对照组(P<0.05) ，而2助溶组之间无明显差异(P>0.05)；3组患者治疗后24 h均未出现症状性颅内出血。结论 超声助溶治疗急性大脑中动脉闭塞性脑梗死安全、有效、远期预后良好，而针对于助溶时间选择上建议将时间缩短至1.5 h。

超声助溶 脑梗死 rt-PA 溶栓 助溶时间

超早期静脉溶栓是治疗急性脑梗死有效方法之一，它可迅速溶解堵塞血管的血栓，使血管再通，恢复脑组织供血。而国内外诸多研究显示研究经颅多普勒超声(TCD)联合辅助静脉溶栓(超声助溶)可增加溶栓效果，其血管再通率及临床改善情况均显著提高。高频(1～2 MHz)低强度(<700 mW/cm2)持续2h超声助溶被证实有效而安全，且增加血管再通率及改善临床情况，同时不增加症状性颅内出血[1]。然而关于选择较为合适的超声助溶时间却罕有报道。故本研究旨在进一步证实超声助溶的有效性及安全性，同时探讨超声助溶的合适持续时间，以为临床开展超声助溶提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2014年1月～2016年1月于本院行rt-PA静脉溶栓的患者，所有患者均符合如下纳入标准：(1)符合1995年全国第四次脑血管病会议制定的脑梗死标准；(2)头CT证实无责任病灶；(3)发病4.5 h以内；(4)瘫痪侧肢体肌力III级以下(同时临床符合MCA闭塞性脑梗死)；(5)无明显意识障碍；(6)无溶栓禁忌症；(7)无其他严重系统疾病；(8)均签署知情同意书。排除标准：(1)颞窗穿透不良；(2)既往有颅内出血，近3个月有头颅外伤史；近3周有胃肠道或泌尿系出血；近2周进行过大的外科手术；近1周有不可压迫部位的动脉穿刺；(3)近3个月有脑梗死或心肌梗死病史；(4)有活动性出血或出血倾向；(5)口服抗凝药，且INR>1.5，48 h内接受肝素治疗(APTT超出正常范围)；(6)严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病；(7)血小板计数<10×109/L,血糖<2.9 mmol/L；(8)妊娠；(9)患者不能配合检查及治疗者。将所有患者随机分为3组，2 h助溶组(24例)、1.5 h助溶组(25例)、对照组(24例)。(1)2 h助溶组：男15例，女9例；年龄48～86岁，平均年龄(64.8±10.9)岁；溶栓时间(3.3±0.7)h；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3～23，平均(8.4±6.2)分；(2)1.5 h助溶组：男14例，女11；年龄53～83岁，平均年龄(66.0±9.7)岁；溶栓时间(3.2±0.7)h；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分3～22分，平均(8.1±5.6)分；(3)对照组：男16例，女8例；年龄38～83岁，平均年龄(64.8±11.9)岁；溶栓时间(3.4±0.8)h；NIHSS评分3～24分，平均(9.5±6.0)分。2组性别、年龄、溶栓时间、NIHSS评分等差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治疗 对照组给予rt-PA溶栓，剂量0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，其中10%静脉注射，其余1 h内静脉滴注。超声助溶组：所有患者在溶栓的基础上给予TCD监测辅助溶栓，其中1.5 h助溶组在此基础上给予1.5 h TCD监测，2 h助溶组在此基础上给予2 h TCD监测。

1.2.2 TCD持续监测 所有患者均应用EMS公司的TCD机器，治疗前应用2 MHz脉冲多普勒探头经颞窗探测双侧大脑中动脉(MCA)、大脑前动脉(ACA)、大脑后动脉(PCA)及颈内动脉末端(ICAex)，经眼窗探测颈内动脉虹吸段，枕旁窗探测椎基底动脉动脉，确定责任血管为MCA M1段，记录残余血流信号脑缺血溶栓血流分级(TIBI)，治疗后2 h应用2 MHz探头探查责任血管，记录血流信号TIBI级。将残余血流分为0～5级[2]。0级，通过声窗测不到残余血流信号；1级，收缩期峰值流速微弱无舒张期血流；2级，收缩期血流加速度延迟、且Vm≥0 cm/s，伴有正向的舒张期血流；3级，正常收缩期加速度的低流速频谱改变，但Vm较正常侧降30%；4级，低阻高流速的狭窄血流信号；5级，正常血流信号。根据病灶侧大脑中动脉的残余血流号、频谱改变及是否引起受累大脑中动脉显著血液动力学改变，将TIBI 0～1级定义为完全闭塞，TIBI 2～3级为部分闭塞，TIBI 4～5级为非闭塞。联合TCD监测组于药物治疗开始即以头架固定监护探头以700 mW/cm2功率持续监测1.5 h及2 h，监测部位设在发现残余血流信号接近无信号的深度区域，无信号则监测MCA起始处常规角度，深度为60～65 mm处，监测过程可微调探头角度以观察再通后的血流信号。

1.2.3 观察指标及疗效评定 (1)有效性指标：①血管再通情况。溶栓前及治疗后2 h分别对3组进行TCD检查，采用TIBI分级，以TIBI分级增加1级或以上为改善标准。0～1级为血管闭塞，2～3级为血管部分闭塞或溶栓后部分再通，4～5级为血管未闭塞或完全再通。血管再通率=(完全再通+部分再通)/总例数×100%；②溶栓后24 h NIHSS评分评估神经功能缺损程度，评分越高，神经功能缺损越严重[3]；③预后情况。所有患者均于溶栓后3个月行Rankin量表(mRS)及Barthel指数(BI)评定；(2)安全性指标：有症状性颅内出血(24 h复查头CT证实存在颅内出血同时神经功能缺损≥4分)[1]。

2 结 果

2.1 3组患者NIHSS评分比较 治疗前对照组及2组超声助溶组NIHSS评分无明显差异(P>0.05)，溶栓治疗后24 h超声助溶组NIHSS评分低于对照组(P<0.05)，而2 h助溶组与1.5 h助溶组溶栓后24 h NIHSS评分比较无明显差异(P>0.05)(表1)。

表1 3组患者溶栓后24 h NIHSS评分比较,分)

注：与对照组比较，*P<0.05;与1.5 h助溶组比较，△P>0.05

2.2 3组患者预后情况比较 治疗后3个月超声助溶组mRS评分均明显低于对照组(P<0.05)，而2 h助溶组与1.5 h助溶组之间比较无明显差异(P>0.05)；与此同时，治疗后3个月超声助溶组BI值均明显高于对照组(P<0.05)，而2 h助溶组与1.5 h助溶组之间比较无明显差异(P>0.05)(表2)。

表2 3组患者溶栓后3个月mRS、BI值比较,分)

注：与对照组比较，*P<0.05;与1.5 h助溶组比较，△P>0.05

2.3 3组患者闭塞血管再通情况比较 治疗后2 h助溶组血管再通率显著高于对照组(P<0.05)，而2h助溶组与1.5 h助溶组之间比较无明显差异(P>0.05)(表3)。

表3 三组患者溶栓后2 h血管再通情况比较

注：与对照组比较，*P<0.05;与1.5 h助溶组比较，△P>0.05

2.4 3组患者安全性比较 所有患者均于溶栓后24 h复查头CT，对照组出现1例颅内出血，2 h助溶组与1.5 h助溶组分别出现3例和2例颅内出血，但均未出现症状性脑出血。

3 讨 论

重组组织型纤溶酶激活剂(rt-PA)是被认为是治疗急性脑梗死最有效的方法[4]。体内外研究均显示在急性脑梗死中超声可增加rt-PA的溶栓效果。其作用的机制可能有如下几个：(1)促进rt-PA在血液中循环并增加其与血栓接触面；(2)超声能使已交联的纤维蛋白可逆性解离；(3)超声可增加纤维蛋白酶结合位点的暴露及纤维蛋白溶解酶的穿透性；(4)空泡作用。使血液中的气体溶于液体形成微泡，直接破坏血栓或增加rt-PA的渗透能力[5]。

超声助溶作为临床治疗手段之一，目前仍是研究的热点。关于不同超声技术辅助溶栓的效果也多有报道，如低频超声、TCD、TCCS(经颅彩色多普勒超声)。不同的超声条件辅助溶栓的效果差别很大[1]。

Daffertshofer于2005实施的多中心、随机对照临床试验旨在评估rt-PA联合低频超声(300～1.5 kHz,700 mW/cm2)溶栓的安全性及有效性，所有入选患者均为症状出现6 h内给予rt-PA静脉溶栓，同时应用低频超声实施1.5 h监测，但由于意想不到的高发颅内出血率，如蛛网膜下腔出血、脑室出血、对侧脑出血，此实验被迫中止，推测原因可能是超声长波段在颅内反射形成的热点效应使颅内微血管机械变形、血脑屏障破坏，所以临床超声助溶均限制在高频超声[4]。

Alexandrov等研究证实持续高频(2 MHz)低强度<700 mW/cm2=TCD监测可增加rt-PA溶栓效果，同时不增加颅内出血风险[1]。

虽然超声助溶已被诸多研究证实安全而有效，但所有的这些研究TCD监测时间均为2 h，而1.5 h持续监测时间却鲜有报道，而1.5 h与2 h TCD监测时间辅助溶栓上的有效性及安全性是否有差异，未见研究报道。

本研究结果显示，2超声助溶组的血管再通率显著高于对照组，提示超声助溶可以增加溶栓后血管再通率。除此之外，治疗24 h后2超声助溶组NIHSS评分显著低于对照组，提示超声助溶可以促进溶栓后早期神经功能恢复，而治疗后3个月2超声助溶组mRS评分显著低于对照组，同时治疗后3个月2助溶组BI值均高于对照组。这说明超声助溶可促进溶栓后患者远期神经功能恢复、减少脑卒中后残障率。3组患者治疗后24 h均未出现症状性颅内出血，说明超声助溶与对照组均不增加溶栓后症状性颅内出血机率。上述结果与Sharma、刘巍松、杨玉峰、白伟利等研究结果一致[6-9]。除此之外，本研究还发现1.5 h助溶组与2 h助溶组在溶栓后血管再通率、NIHSS评分、mRS评分及BI值方面均无统计学差异，提示二者在安全性及有效性上无统计学差异。

上述结果均证实超声助溶可以提高溶栓后血管再通率、促进早期及远期神经功能恢复，同时不增加症状性颅内出血率，是一种安全、有效的治疗方式，值得临床进一步推广应用。除此之外，1.5 h超声助溶与2 h超声助溶有效性、安全性不存在明显差异，说明可将超声助溶有效时间缩减至1.5 h，以提高临床资源的分配及利用。

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(2016-05-10收稿 2016-06-21修回)

Clinical research on sonothrombolysis in acute infarction of middle cerebral artery occlusion

ZhangMeiyan，ZhaoHongling，LiFurong，etal.

DepartmentofNeurology,CentralHospitalofDalian,Dalian116033

Objective To evaluate the efficacy and safety of transcranial Doppler ultrasonography (TCD) combined with recombinant tissue-type plasminogen activator (rt-PA) intravenous thrombolysis in acute infarction of middle cerebral artery occlusion therapy,and explore the appropriate time of sonothrombolysis.Methods The acute infarction of middle cerebral artery occlusion patients (75 cases)，who received rt-PA intravenous thrombolysis, were randomly divided into 3 groups:2 h sonothrombolysis group (24 cases) according to sonothrombolysis time,1.5 h sonothrombolysis group (25 cases) and control group (24 cases without sonothrombolysis).Artery recanalization was analyzed by TIBI rating,the degree of neurological functional impairment was evaluated by National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score.After thrombolysis,the safety was evaluated by symptomatic intracranial hemorrhage,and after thrombolysis 3 months,the long term prognosis was evaluated by mRS and Barthel index (BI) score.Results Compared to control group,2 h sonothrombolysis group and 1.5 h sonothrombolysis group showed significantly increased artery recanalization rate after 2 h therapy and BI score after 3 month therapy (P<0.05),also showed significantly decreased NIHSS score after 24 h therapy and mRS score after 3 month therapy (P<0.05),however,there were no difference between 2 h sonothrombolysis group and 1.5 h sonothrombolysis group.Besides,symptomatic intracranial hemorrhage didn't happen in 3 groups after 24 h therapy.Conclusion Sonothrombolysis is safe and effective for acute infarction of middle cerebral artery occlusion,and has a good long term prognosis.Moreover,it is suggested that the appropriate time of sonothrombolysis should be shortened to 1.5 h.

Sonothrombolysis Cerebral infarction Recombinant tissue-type plasminogen activator Thrombolysis Sonothrombolysis time

116033 大连市中心医院神经内一科(张美艳 赵红玲 李福荣 隋晓雯 潘心 赵红 王苏平)

R743

A

1007-0478(2017)01-0038-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.01.010