贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗晚期结肠癌的临床效果及对血清CEA的影响

陈志勇?陈珍?丘金花?郑秋香?黄文金

[摘要] 目的 探讨贝伐珠单抗与mFOLFOX6方案聯合治疗晚期结肠癌的临床价值。方法 选取2013年1月～2016年1月我院收治的晚期结肠癌患者58例为研究对象，经随机数字表法分为观察组与对照组，每组29例，对照组给予mFOLFOX6化疗方案治疗，观察组在对照组基础上加用贝伐珠单抗治疗，观察两组治疗效果、不良反应发生情况、无进展存活时间（PFS）及血清癌胚抗原（CEA）水平变化。结果 观察组治疗总有效率为51.72%，同对照组24.14%比较，显著较高，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者神经毒性、高血压、白细胞减少、胃肠道反应、蛋白尿、出血、肝功能异常发生率，差异无统计学意义（P>0.05）；观察组PFS时间同对照组比较，显著较长，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前两组血清CEA水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗后均有下降，观察组治疗后血清CEA水平明显较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 晚期结肠癌患者接受贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗，近远期效果确切，可明显降低血清肿瘤标志物浓度，且具有较高安全性，值得推广。

[关键词] 晚期结肠癌；化疗；贝伐珠单抗；无进展存活时间；癌胚抗原

[中图分类号] R735.3 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）10-11-04

Clinical effect of bevacizumab combined with mFOLFOX6 in treatment of advanced colon cancer and its effect to serum CEA

CHEN Zhiyong CHEN Zhen QIU Jinhua ZHENG Qiuxiang HUANG Wenjin

Department of Oncology， Longyan First Hospital affiliated to Fujian Medical University， Longyan364000， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of bevacizumab combined with mFOLFOX6 in treatment of advanced colon cancer. Methods 58 cases of advanced colon cancer cured in our hospital from January 2013 to January 2016 were selected as the study objects. According to random digital table method， they were divided into observation group and control group with 29 cases in each. Patients in control group were treated with mFOLFOX6 chemotherapy regimen， and patients in observation group were treated with bevacizumab on the basis of mFOLFOX6 chemotherapy regimen. The therapeutic effect， adverse reaction， Progression-Free-Survival（PFS） and Carcino-Embryonic Antigen（CEA） levels of the two groups were observed. Results The total effective rate of the observation group was 51.72%， which was significantly higher than that of the control group with 24.14%， and the difference had statistical significance（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in the incidence of neurotoxicity， hypertension， reduction of white blood cells， gastrointestinal reaction， proteinuria， hemorrhage and abnormal liver function（P>0.05）. The PFS time of the observation group was significantly longer than that of the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in serum CEA level between the two groups before treatment（P>0.05）. After treatment， both the two group were decreases， the levels of serum CEA in the observation group were significantly lower than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion The short-and long-term therapeutic effect of bevacizumab combined with mFOLFOX6 in treatment of advanced colon cancer is exact. It can significantly reduce the concentration of serum tumor markers. And it has high security. It is worth promoting.

[Key words] Advanced colon cancer； Chemotherapy； Bevacizumab； Progression free survival time； Carcinoembryonic antigen

結肠癌具有较高发生率与死亡率，且近年来该症患者人数呈明显上升趋势，已成为社会广泛关注的健康问题。晚期结肠癌患者预后差，远期存活率低，化疗作为重要姑息治疗手段，对延长患者存活时间具有重要意义。mFOLFOX6方案是治疗晚期结肠癌一线化疗方案，虽然对控制病情有一定作用，但患者预后仍不理想。随着更多新型靶向药物的出现，为晚期结肠癌治疗提供了更多途径[1]。本研究为进一步探寻晚期结肠癌最佳治疗方案，对患者实施贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

于2013年1月～2016年1月我院收治的晚期结肠癌患者中，选取58例为研究对象，均经伦理委员会审查并批准，以随机数字表法分组。观察组29例，男17例，女12例；年龄31～74岁，平均（58.8±3.2）岁；病理分类：1例为黏液腺癌，7例为低分化癌，13例为中分化癌，8例为高分化癌。对照组29例，男16例，女13例；年龄30～75岁，平均（58.9±3.1）岁；病理分类：2例为黏液腺癌，6例为低分化癌，14例为中分化癌，7例为高分化癌。两组患者年龄、病理分类、性别分布差异无统计学意义（P>0.05），存在可比性。

1.2 纳入标准

（1）符合结肠癌诊断标准[2]；（2）经病理学检验确诊为Ⅳ期；（3）预计生存时间≥3个月；（4）对本研究药物无过敏史；（5）患者或患者家属对本研究知情且同意。

1.3 排除标准

（1）1个月内接受其他抗肿瘤治疗；（2）合并其他恶性肿瘤；（3）重要脏器严重功能不全；（4）妊娠期、哺乳期女性；（5）精神疾病患者；（6）病历资料不全。

1.4 治疗方法

对照组采用mFOLFOX6方案治疗，给予奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，H20050962），100mg/㎡，静脉滴注3h，第1天；然后给予5-氟尿嘧啶（南通精华制药股份有限公司，H32022246），400mg/㎡，静脉注射，第1天，之后以2400mg/㎡，46h持续静脉滴注，第1～2天，5-氟尿嘧啶用药前2h给予亚叶酸钙（重庆药友制药有限责任公司，H20010615），400mg/㎡，静脉滴注，2h，第1天。每2周治疗1次。观察组在对照组基础上加用贝伐珠单抗[Roche Pharma（Schweiz）Ltd，批准文号S2010002]，5mg/kg，静脉滴注30～90min。两组患者治疗8周后观察疗效。

1.5 观察指标

（1）参考实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[3]对治疗效果予以判断，完全缓解（complete remission，CR）：所有目标病灶均消失，且未见新病灶，血清肿瘤标志物表达正常，维持4周以上；部分缓解（part remission，PR）：病灶长径总和缩小>30%，持续4周以上；病情稳定（stable disease，SD）：病灶长径总和缩小但未达到PR；病情进展（PD）：病灶长径总和增加>20%，或存在新病灶。总有效率（response rate）=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。（2）参考相关文献[4]对治疗期间患者不良反应发生情况予以评估，不良反应严重程度分为Ⅰ级：出现轻微症状及体征，停药后迅速好转，无需干预；Ⅱ级：造成患者短暂损害，需治疗或其他手段干预，但无需住院或延长住院时间，恢复较快；Ⅲ级：不良反应造成住院患者住院时间延长，门诊患者需住院治疗；Ⅳ级：导致患者脏器、组织永久性损害。同一患者可出现多种不良反应。（3）分别在治疗前后抽取患者空腹肘静脉血4mL，离心分离血清后，以酶联免疫吸附试验对血清CEA水平予以检测，具体操作严格按试剂盒说明书进行。患者治疗后进行3～12个月随访，记录其PFS时间。

1.6 统计学分析

采用SPSS20.0软件进行数据处理。计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者近期疗效比较

观察组治疗总有效率为51.72%，同对照组24.14%比较，显著较高，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗期间不良反应发生率比较

两组患者神经毒性、高血压、白细胞减少、胃肠道反应、蛋白尿、出血、肝功能异常发生率差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 两组患者PFS时间及血清CEA水平比较

观察组PFS时间同对照组比较，显著较长，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗前两组血清CEA水平差异无统计学意义（P>0.05），治疗后均有下降，观察组治疗后血清CEA水平明显较对照组低，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

结肠癌是临床常见消化道恶性肿瘤，由于早期无特异性表现，多数患者在确诊时已为中晚期，从而错过手术治疗最佳时机[5]。对于晚期结肠癌患者，临床主要采用化疗、放疗等手段予以治疗。mFOLFOX方案是晚期结肠癌治疗常用化疗方案，虽然近期疗效良好，但患者远期存活率仍然较低。国内外均有学者认为[6-8]，在常规化疗基础上，结合安全、有效靶向治疗药物，能产生协同效应，起到增强疗效作用，对于延长患者存活时间有重要价值。

贝伐珠单抗属分子靶向药物，能对肿瘤血管生成产生抑制作用。研究发现[9]，贝伐珠单抗作为单克隆抗体，在进入机体后与血管内皮生长因子选择性结合，并对后者生物活性进行阻断，从而使肿瘤血管形成减少或停止，起到抗肿瘤效果。有学者对84例晚期转移性结直肠癌患者进行观察，发现接受贝伐珠单抗联合mFOLFOX化疗方案治疗患者疾病客观缓解率为41.0%，显著高于接受单纯化疗患者[10]。另有报道显示[11]，贝伐珠单抗联合mFOLFOX化疗方案，不仅可改善近期疗效，还能有效延长患者存活时间。本研究中，为进一步证实贝伐珠单抗与化疗联合的有效性，对观察组患者实施贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗，其总有效率达到51.72%，显著较对照组高，且观察组PFS时间明显长于对照组，结果同上述报道相符。

安全性方面，国内外相关报道显示[12-14]，贝伐珠单抗可引起高血压、蛋白尿、出血、血栓、胃肠道不适等不良反应，以Ⅰ～Ⅱ级居多。本研究中，观察组不良反应发生率与对照组无显著差异，并未因加用贝伐珠单抗而导致毒性反应明显加重，提示贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案具有较高可行性。肿瘤标志物可反映肿瘤发生、发展，在肿瘤检测、预后评价中具有重要作用。CEA是目前消化道肿瘤中最经典、应用最广泛的肿瘤标志物之一，癌细胞失去极性后会大量分泌CEA，导致其血液浓度上升[15]。但目前关于贝伐珠单抗对晚期结肠癌患者血清CEA水平影响的报道较少。本研究中，观察组治疗后血清CEA水平明显低于对照组，提示在化疗基础上加用贝伐珠单抗，能对肿瘤发展产生确切抑制作用。

综上所述，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6方案治疗晚期结肠癌，可显著提高疗效，延长患者存活时间，降低肿瘤标志物浓度，且不会显著增加不良反应，具有较高临床应用价值。但本研究纳入样本少，且未对量效关系等指标予以分析，结果还需进一步探讨。

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（收稿日期：2017-02-27）