血清C反应蛋白水平与不同剂量辛伐他汀降脂效果的相关性分析

占宏静?林月彦?李雪花?马超?汤思明?陈殷华?李青?李梅芳

[摘要] 目的 探討高血脂症患者血清C反应蛋白（CRP）水平与不同剂量辛伐他汀降脂效果存在交互影响，并进行对比分析，以期更好地为临床治疗方案提供参考。 方法 选取2016年6月1～30日在我院就诊的高血脂症患者120例，根据血清CRP不同水平分为3组，正常CRP组（≤5mg/L）40例，中度CRP组（5～15mg/L）40例，高度CRP组（CRP>15mg/L）40例。三组患者均予以在控制脂肪饮食加运动综合疗法的基础上，按随机数字表法对三组患者组内又分为高剂量组和低剂量组各20例，高剂量组均给予辛伐他汀分散片40mg/d，低剂量组均给予辛伐他汀分散片20mg/d，均连续口服12周。对比各组治疗前后血脂、血清CRP水平变化，同时采用多元线回归分析各指标间的相关性。 结果 治疗12周后，正常CRP组及中度CRP组各组内高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均较治疗前明显上升（P<0.05），甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和CRP水平均较治疗前明显降低（P<0.05），且正常CRP高剂量组降脂效果更明显（P<0.01）。高度CRP组各组内治疗前后血脂各项指标变化不明显，差异无统计学意义（P>0.05），而CRP水平较治疗前明显降低（P<0.05），特别是高剂量组CRP水平下降更显著，且下降幅度优于其他各组， 差异有统计学意义（P<0.01）。三组患者治疗后组间及组内两两比较，降脂效果和抗炎作用与给药剂量及患者体内CRP水平呈交互相关。 结论 辛伐他汀能明显降低正常和中度CRP水平高脂血症患者血脂、体内炎症水平，尤其是低CRP水平高剂量组降脂效果更显著，然而对高浓度CRP高脂血症患者来说，降脂效果不明显，但降低血清CRP水平明显，特别是高剂量组下降幅度更显著，且优于正常CRP组和中度CRP组，说明CRP水平与他汀类药物量效有着密切关联，证实 CRP与辛伐他汀降脂效果之间存在交互效应。本研究结果为今后的临床治疗心脑血管疾病找到新的靶点提供了可靠的依据。

[关键词] 高脂血症；辛伐他汀；C反应蛋白水平；血脂

[中图分类号] R542.22 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）09-52-05

Correlation analysis between serum c-reactive protein levels and lipid-lowering effect of simvastatin with different doses

ZHAN Hongjing1 LIN Yueyan2 LI Xuehua1 MA Chao2 TANG Siming1

CHEN Yinhua1 LI Qing3 LI Meifang2

1.Department of Pharmacy， Dongcheng Hospital，Dongguan 523007，China；2.Department of Cardiovascular Internal Medicine，Dongcheng Hospital，Dongguan 523007，China；3.Clinical Laboratory， Dongcheng Hospital，Dongguan 523007，China

[Abstract] Objective To explore the interaction exists of hyperlipemia patients serum c-reactive protein （CRP） level and different doses of simvastatin lipid-lowering effect exist，and to compare and analyze， in order to better provide reference for clinical treatment. Methods 120 cases of patients with hyperlipidemia cured in our hospital from June 1，2016 to June 30， 2016 iwere selected.According to different levels of serum CRP，they were divided into normal CRP group（≤5mg/L）with 40 cases， moderate CRP group（5～15mg/L） with 40 cases， high CRP group （CRP>15mg/L） with 40 cases.All the patients in the three groups were to control fat diet plus exercise，on the basis of comprehensive therapy of three groups，according to random number table method，the three groups were divided into high dose subgroup and low dose subgroup with 20 cases.Patients in high dose subgroup were given simvastatin tablets 40 mg/day，and patients in low dose subgroup were given simvastatin tablets 20 mg/day，both oral 12 weeks in a row.Before and after treatment，the blood fat，serum CRP level changes of each group were compared.At the same time，multivariate linear regression analysis was used to analyze the correlation among the indexes. Results 12 weeks after treatment，high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C） of normal CRP group and moderate CRP were significantly increased （P<0.05）.Triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and CRP levels were significantly lower than before treatment （P<0.05）.And high-dose group reduced more significantly （P<0.01）.High CRP group did not change significantly between subgroups within the lipid indicators before and after the treatment，there was no statistically significant difference（P>0.05）.And CRP levels were significantly lower than before treatment （P<0.05），especially in high dose group of CRP level decreased more significantly，and the decline was superior to other groups， the difference was statistically significant（P<0.01）.Three groups of patients after treatment between groups and subgroup，lipid-lowering effects and anti-inflammatory effects and medicine dose and the CRP level in patients showed cross correlation. Conclusion Simvastatin can significantly reduce the normal and moderate CRP levels in patients with hyperlipidemia blood lipids，level of inflammation in the body，especially the lipid-lowering effect of low CRP levels high dose group is more significant.But the lipid-lowering effect of high concentration of CRP in patients with hyperlipidemia is not obvious，however，the effect in reducing the serum CRP level is obvious，especially in high dose group it decreases more significantly.And it is superior to Normal CRP group and moderate CRP group.It shows that CRP levels has close correlation to the effects of statins.It confirmes that CRP has interaction effect with simvastatin interaction effect.The results for future clinical treatment of disease of heart head blood-vessel finds new targets provides a reliable basis.

[Key words] Hyperlipidemia；Simvastatin；C-reactive protein levels；Blood fat

高血脂是临床上常见的血脂异常代谢性疾病，是诱发动脉粥样硬化的高危因素，极其容易引发心脑血管疾病，导致发病率和死亡率在全球范围内呈逐年上升趋势，已经成为严重危害人民群众健康的主要疾病之一。积极控制血脂代谢异常，可有效防止心脑血管疾病等危险事件的发生。近些年大量的流行病学研究发现，动脉粥样硬化斑块中不仅含有脂质，而且有大量炎症细胞浸润，炎症反应在动脉粥样硬化形成起着至关重要的作用[1]。据最新的研究表明，炎症参与了动脉粥样硬化发生、发展的全过程，其中C反应蛋白（CRP）可以直接参与动脉粥样硬化病理发生的各个重要阶段[2]。血脂异常会引发心脑血管等相关疾病，国内外的血脂防治指南都明确提出，C反应蛋白（CRP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是首要治疗目标，而辛伐他汀降血脂是干预CRP、LDL-C的最有效手段，也是当前动脉粥样硬化防治的基石。近年来研究结果表明，CRP水平是一个重要的心血管标志物，也是独立的危险因素[3]。目前关于他汀类药物所具有抗凋亡、降脂、抗氧化以及抗炎等作用已得到证实，然而关于其在临床疾病治疗中使用剂量方面的研究还比较少。本研究旨在分析不同CRP水平三组高脂血症患者与不同剂量辛伐他汀降脂效果交互影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均选取2016年6月1～30日我院确诊为高血脂症的患者120例，其中，男72例，女48例，年龄28～65岁，平均（45.6±8.3）岁。根据血清C反应蛋白（CRP）不同水平分为三组，正常CRP组（≤5mg/L）40例，中度CRP组（5～15mg/L）40例，高度CRP组（CRP>15mg/L）40例，按随机数字表法对三组患者组内又分为：高剂量辛伐他汀组（20例）和低剂量辛伐他汀组（20例）。所有患者经统一检查确诊为高血脂症患者，符合中国高脂血症诊断标准，全部病例近一个月未服用降脂药物，并排除患有糖尿病、高血压、恶性肿瘤、肝肾功能异常、免疫系统疾病、以及不能成功分型的病例。诊断均符合《2007年中国成人血脂异常防治指南》，空服时胆固醇>5.18mmoL/L，甘油三脂>1.71mmoL/L，低密度脂蛋白>3.37mmoL/L为高血脂。所有患者在年龄、性别、病史等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。研究方案经医院伦理委员会批准，所有受试患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

三组入选患者给予控制脂肪饮食加运动综合疗法的基础上，对各组内高剂量组和低剂量组均予以不同剂量的辛伐他汀分散片（西南药业股份有限公司，H20123419， 20mg/片），高剂量组予以40mg/d，低剂量组予以20mg/d，睡前服用，均连续治疗12周。

1.3 测定方法

全部受试者，清晨空腹状态下，采取外周肘静脉血5mL，使用肝素抗凝管，30min内送检验科。总胆固醇（TC）测定采用胆固醇氧化酶法，甘油三脂（TG）测定采用甘油磷酸氧化酶法。极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）测定均采用直接酶法。CRP检测采用散射浊度法，以本院仪器调试的参考标准，CRP>5mg/L为异常。治疗12周后复查。

1.4 观察指标

以TG、TC、LDL改变比例作为评价辛伐他汀降脂疗效的标准，即血脂下降百分比=（治疗前血脂水平-治疗12周后血脂水平）/治疗前血脂水平×100%。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件对数据进行分析，计量资料以（）表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用单因素方差分析，不同时间点数据比较采用重复测量的方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者治疗前后血脂、CRP水平比较

治疗前三组患者组间及各组内血脂水平比较差异无统计学意义（P>0.05），而组间C反应蛋白（CRP）水平比较差异有统计学意義（P<0.05），但各组内 CRP水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗12周后，正常CRP组和中度CRP组患者组间及各组内血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）及CRP水平均有明显下降，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平上升，与治疗前相比差异有统计学意义（P<0.05），且正常CRP高剂量组比其他组血脂各项指标变化更显著（P<0.01），说明血清CRP水平低的降脂效果与给药剂量有关，差异有统计学意义（P<0.05）。高度CRP组各组内治疗前后血脂各指标变化不明显，降脂效果与给药剂量无关，差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后CRP水平明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），且高剂量组下降更明显（P<0.01），优于其他各组，提示抗炎作用与给药剂量和患者血清CRP水平密切相关。见表1。

2.2 相关性分析

采用多元线回归分析不同C反应蛋白（CRP）水平高脂血症患者使用不同剂量辛伐他汀治疗前后组间及组内血脂与CRP水平的相关性：正常CRP组和中度CRP组各组内治疗前后血脂比较，降脂效果与给药剂量呈正相关（r=0.368，P=0.007）；高度CRP组各组内治疗前后血脂比较，降脂效果与给药剂量呈无相关。高度CRP组和中度CRP组各组内治疗前后CRP水平比较，高度CRP组降低幅度明显优于中度CRP组，且高剂量组较低剂量组下降更明显；而正常CRP组各组内治疗前后CRP水平比较，下降幅度不明显，表明抗炎作用与给药剂量和患者血清CRP水平呈正相关（r=0.582，P=0.006）。三组患者治疗后组间及各组内两两比较，降脂效果和抗炎作用与给药剂量及患者体内CRP水平呈交互相关。

2.3 不良反应情况

治疗过程中随访三组患者均未见明显胃肠道不良反应。高度CRP高剂量组有3例患者出现头

3 讨论

目前国内有大量关于辛伐他汀降脂，同时降低血清C反应蛋白（CRP）水平的研究报道，认为辛伐他汀有明显降低高脂血症患者血脂、降低患者体内炎症水平的效果。但少见文献报道血清CRP水平高低是否影響了辛伐他汀的降脂效果，CRP合成和分泌过程是否影响到辛伐他汀降脂的生理过程。Sesso等[4]所做的一项前瞻性研究结果发现，大剂量辛伐他汀强化治疗心脑血管病的效果显著，可明显改善患者的血脂水平及脑血管储备能力。Magen等[5]报道顽固性高血脂与CRP相关，临床上高胆固醇血症与动脉粥样硬化关系密切，血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素。有学者通过检测CRP预测动脉硬化的早期发展阶段的各种血脂相关指标，提示血清总胆固醇水平升高与动脉硬化的早期发展阶段有关[6]。大量前瞻性临床研究已经证实，CRP是诊断和预测心血管事件发生、发展的有效指标，它在冠心病、脑卒中、高血脂等疾病诊断和预测中发挥越来越重要的作用，甚至被认为是心血管危险评估的“金标准”[7-9]。CRP水平的小幅升高（3 ～ 10?g/mL）能够预测正常个体心血管疾病的患病风险，而他汀类药物降低未来心血管疾病事件发生的有效性与CRP水平的降低程度也存在关联[10-11]。

目前，他汀类降脂药物临床应用比较普遍，降血脂效果肯定，副作用小，具有低毒以及高效等作用。他汀类药物抗炎反应和降低血脂的作用机制不同，抑制炎症反应是通过直接与β2整合素结合，并不依赖于抑制甲基戊二酞酰辅酶A（HMG-COA）还原酶[12]。据调查统计资料显示，采用他汀类药物能够下调炎症标记物C反应蛋白（CRP），抑制炎症因子分泌，临床研究也发现他汀类药物可以降低心血管疾病及其高危患者体内炎症因子水平，升高炎症抑制因子水平，改善患者体内炎症状态，稳定动脉粥样斑块，抑制血小板活化形成血栓[13-15]。根据最新研究表明，CRP水平较高的高血脂患者辛伐他汀降脂后，降脂效果不明显，但其血清CRP水平下降明显，并与之相关[16-17]。

本研究三组高血脂症患者各组内采用低剂量（20mg/d）和高剂量（40mg/d）辛伐他汀治疗前后对血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、C反应蛋白（CRP）水平指标进行观察。经12周治疗后，正常CRP组和中度CRP组患者组间及各组内血清TC、TG、LDL-c及CRP水平均有明显下降，HDL水平上升，且正常CRP高剂量组比其他组血脂各项指标变化更显著（P<0.01），说明血清CRP水平低的降脂效果与给药剂量呈正相关关系。高度CRP组各组内治疗前后血脂各指标变化不明显，降脂效果与给药剂量无关，差异无统计学意义（P>0.05），但治疗后CRP水平明显下降，差异有统计学意义（P<0.05），且高剂量组较低剂量组下降更明显（P<0.01），说明抗炎作用与给药剂量和患者血清CRP水平呈正相关关系。结果显示大剂量辛伐他汀能够明显降低血清CRP水平，但对持续CRP高水平的患者，其降脂效果较差，提示辛伐他汀降低血清CRP水平，同时不同水平CRP也影响其降脂疗效，二者之间是否存在关联值得深入研究。上述研究表明他汀类药物抑制血清CRP水平，可能独立于其调脂作用之外，同时提示辛伐他汀降低CRP的效能存在着量效性关系，与Bonnet J等[18]研究结果相近。可根据CRP水平与辛伐他汀降脂效果之间存在交互效应来指导他汀类药物临床用药，以期达到满意的疗效及安全性。

综上所述，本研究预期获得C反应蛋白（CRP）水平与不同剂量辛伐他汀降脂效果及抗炎作用的相关性数据，CRP合成和分泌影响辛伐他汀降脂效果，说明CRP参与辛伐他汀的降脂代谢过程，可为降脂的代谢过程找到新的靶点，或者根据CRP水平改变临床降脂方案，具有比较重要的意义。

[参考文献]

[1] 吴进涛，洪华山.高血压与炎症关系的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学杂志，2015，18（3）：138-142.

[2] 钱熙国.降脂药物的重大进展：他汀类药临床验证总结[J].国外医学内科学分册，2013，27（7）：278-280.

[3] Rifai N ，Ridker PM .High- sensitivity c-reactive pro tein：a novel and promising marker of coronary heart disease[J].Clin Chem ，2011，16（47）48-51.

[4] Sesso B.The patients with high level of serum CRP have a higher risk incidence wirh EH[J].JMA，2014，15（6）：2946-2950.

[5] Magn E，Mishal J，Paskin J，et al.Resistant arterial hypertension is associated with higher blood lwvels of complement C3 and Creaactive protein[J].J Clin Hypertens（greenwich），2015，10（9）：678-683.

[6] 张惠芳，刘金霞，刘大成，等.辛伐他汀对慢性心力衰竭患者血清脂联素和炎性因子的影响[J].实用预防医学，2012，18（4）：705-708.

（下转第页）

（上接第页）

[7] 刘滋源.阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清hs-CRP和MMP-9的影响[J].山东医药，2011，51（43）：63-65.

[8] 汪莲开.辛伐他汀对血脂正常高血压患者高敏C反应蛋白和踝臂指数的影响[J].中华高血压杂志，2011。19（9）：886-888.

[9] 尹喜娟.阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者C-反应蛋白的作用分析[J].中外医学研究，2014，12（2）：12-14.

[10] 王峻，姜德谦，方臻飞，等.早期辛伐他汀治疗对不稳定型心绞痛患者凝血纤溶及高敏C反应蛋白水平的影响[J].中国动脉硬化杂志，2006，14（4）：351-352.

[11] 秦晋梅.他汀类药物的抗炎作用[J].中国动脉硬化杂志，2014，12（3）：361-363.

[12] 何文军，梁伟东，梁少华.辛伐他汀对急性冠状动脉综合征患者介入治疗后血脂和C反应蛋白的影響[J].广西医学，2012，34（5）：570-571.

[13] 鄢琳，曹立亚，雷建军，等.9种调血脂药物有效性及安全性评价[J].中国循证医学杂志，2015，6（15）：119-121.

[14] 曾毅.不同剂量辛伐他汀对高血压并高血脂患者内皮功能的影响[J].中国老年学杂志，2014，34（2）：355-358.

[15] 李建华，张惠芳，刘敏，等.早期辛伐他汀治疗对急性脑梗死患者血脂和炎症反应标志物C-反应蛋白浓度的影响[J].北京医学，2006，28（6）：354-356.

[16] Chan KY，Boucher ES，Gandhi PJ，et al.HMG-CoA reductase inhibitors for lowering elevated levels of C-reative protein[J].Am J Health Syst Pharm， 2014，10（16）：1676-1681.

[17] Crouse JR Ⅲ， Frohlich J，Ose L，et al.Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol andapolipoprotein A-l[J].Am J Cardiol，2015，16（83）：1476-1479.

[18] Bonnet J，Mcpherson R，Tedgui A，et al.Comparative effects of 10 mg versus 80mg Atorvastatin on high-sensitivity C-reactive protein in payients with stable coronary disease：results of the CAP（Comparative Atorvaststin Pleiotro-pic effects） study[J].Clin Ther，2014，30（6）：2298-2303.

（收稿日期：2017-03-16）