奈达铂联合黄芪多糖序贯性胸腔内给药对肺癌恶性胸水治疗效果的临床观察

2017-07-31苏鹏陈海洋

河北医药 2017年16期

关键词：奈达胸腔积液

苏鹏陈海洋

·论著·

奈达铂联合黄芪多糖序贯性胸腔内给药对肺癌恶性胸水治疗效果的临床观察

苏鹏陈海洋

肺癌；胸腔积液；奈达铂；黄芪多糖；治疗结果

nedaplatin; Astragalus polysaccharide; treatment outcome

肺癌是我国常见恶性肿瘤，近年来社会工业化程度不断升高、空气污染加重导致肺癌发生率不断升高[1]。肺癌由于早期无特异性症状，许多患者在就诊时已处于晚期，存在胸腔积液，难以手术治疗[2]。肺癌胸腔积液是肺癌常见的并发症之一，可以导致患者呼吸困难、影响心肺功能、导致肿瘤进一步扩散，严重时可危及患者生命。在胸腔积液阶段对患者的治疗主要是减少胸腔积液、控制其进展，改善患者生活质量，延长患者生存期。消除胸腔积液最直接的方法是抽出胸腔积液后给予胸腔内药物注射，达到抑制胸腔积液生成、延缓疾病进展的效果。目前用于胸腔积液治疗的报道已不少见，但尚未达到满意效果。因而寻找合适的药物及方案对肺癌恶性胸腔积液的治疗有重要意义。奈达铂(nedaplatin)是近年来用于临床肿瘤治疗的新型药物，可用于多种实体瘤的治疗。有报道奈达铂用于恶性胸腔积液的治疗又较好的效果[3,4]。黄芪(astragalus membranaceus)是我国传统中医药中常用药材，该药具有健脾益气、固表利尿、消毒化瘀、去腐生肌等功效，对多种疾病治疗有效[5,6]。黄芪多糖(astraglaus polysaccharide)是黄芪的主要有效成分，研究发现黄芪多糖具有抗肿瘤、调节免疫、减轻应激及炎性反应的作用[7,8]。但有关奈达铂与黄芪多糖联合应用的报道笔者所见较少。本研究探讨新的肺癌恶性胸腔积液的治疗药物及治疗方法，将奈达铂与黄芪多糖序贯性胸腔灌注对肺癌恶性胸腔积液进行治疗，观察治疗效果、生活质量的改变，还通过检测T淋巴细胞亚群、NK细胞、免疫球蛋白及氧化应激指标的表达，对该治疗措施的机制进行分析，为治疗肺癌恶性胸腔积液提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2013年7月至2016年6月于我院住院治疗的确诊为肺癌恶性胸腔积液的患者90例，男68例，女22例；年龄42～73岁，中位年龄54岁。患者均有病理学诊断，其中鳞状细胞癌42例，腺癌31例，大细胞癌7例，小细胞肺癌10例。患者均由超声、CT等影像学检查及胸水化验检查证实存在恶性胸腔积液。患者为初次诊断为肺癌胸腔积液，未接受过胸腔给药治疗。所有患者治疗前血常规、肝功能、肾功能指标均在正常范围，预期生存期在3个月以上。患者随机分为研究组和对照组，每组45例，2组患者一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究得到所有患者的知情同意，研究得到医院伦理委员会批准。

1.2 主要治疗药物注射液奈达铂为江苏奥赛康公司产品，5 mg/支。注射用黄芪多糖为天津赛诺公司产品，250 mg/支。

1.3 治疗方法所有患者治疗均在超声定位引导下进行，进行胸腔穿刺抽取引流胸腔积液，尽量将胸腔积液放净。研究组患者使用奈达铂60 mg加入0.9%氯化钠注射液50 ml进行胸腔内注射，每周1次，共3次；奈达铂注射结束后给予黄芪多糖250 mg加入0.9%氯化钠注射液100 ml胸腔注射，每次注射前均进行黄芪多糖皮试，阴性方可应用。对照组患者单纯使用奈达铂60 mg加入0.9%氯化钠注射液50 ml进行胸腔内注射，每周1次，共3次。2组患者胸腔注射前均进行常规止吐治疗；胸腔给药时给予地塞米松10 mg、利多卡因200 mg减轻胸膜反应。胸腔灌注结束后，嘱患者2 h内每15分钟更换体位1次，便于药物的均匀分布。从治疗起1月时(治疗结束1周后)复查B超检查积液情况。

1.4 疗效评价标准按照恶性胸腔积液治疗效果的评价标准，疗效分为完全缓解( CR)，患者症状缓解积液消失4周以上；部分缓解(PR)，症状明显好转，积液减少大于50%维持4周以上；效果不明显(NC)，症状改善不明显，积液减少不足50%；恶化(PD)，治疗期间症状恶化、积液增多。CR+PR定为有效，NC+PD定为无效。

1.5 生活质量评价标准患者生活质量以汉密顿焦虑量表(hamilton anxiety scale,HAMA)[9]、生活活动能力Barthel指数[10]、视觉模拟评分量表(visual analogue scale,VAS)[11]对患者生活质量进行评价。2组患者于治疗前及治疗1个月时分别评价一次并计分。

1.6 患者药物相关不良反应奈达铂的不良反应包括恶心、呕吐等消化道不良反应，还包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、耳毒性、脱发等。黄芪多糖除常规不良反应外，特殊者为过敏反应。记录患者的不良反应发生情况。

1.8 血浆PKM2检测于治疗前、治疗1个月时取入组者静脉血血浆检测PKM2水平。应用酶联免疫吸附试验(enzymes linked immunosorbent assay,ELISA)技术检测入组者血浆PKM2水平，试剂盒为美国 MyBioSource公司产品。操作严格按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较研究组有效率(CR+PR)为88.89%(40/45)；对照组有效率(CR+PR)为62.22%(28/45)。研究组效果明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=45，例(%)

2.2 2组患者生活质量比较 2组治疗前HAMA、Barthel指数、VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后HAMA、VAS评分均明显下降，而Barthel指数明显升高(P<0.05)；治疗后研究组的各指标变化优于对照组(P<0.05)。见表2。

组别HAMA(分)治疗前治疗后t值P值Barthel指数治疗前治疗后t值P值VAS评分(分)治疗前治疗后t值P值研究组15．33±4．675．57±1．8212．661<0．00158．36±21．2384．64±29．52-4．841<0．017．36±2．243．35±1．1210．741<0．01对照组15．87±5．138．23±2．469．008<0．0156．47±19．2672．33±22．54-3．589<0．017．18±2．524．57±1．336．145<0．01t值-0．522-5．8310．4412．2230．358-4．707P值0．603<0．010．6600．0290．721<0．01

2.3 2组患者不良反应发生情况 2组患者治疗后药物相关不良反应发生率研究组为8.89%(4/45)，对照组为26，67%(12/45)，研究组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(t=4,865,P=0.027)。

2.4 2组患者免疫功能情况治疗前2组T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白差异均无统计学意义(P>0.05)。

组别CD+3(%)治疗前治疗后t值P值CD+4(%)治疗前治疗后t值P值CD+4/CD+8治疗前治疗后t值P值研究组62．22±18．1571．64±20．58-2．3030．02441．49±18．4349．77±19．26-2．0840．0401．63±0．442．07±0．52-4．333<0．01对照组64．36±16．8649．86±19．423．782<0．0142．85±15．2233．42±10．943．3750．011．70±0．421．86±0．53-1．5870．116t值-0．5795．1630．3824．9520．7721．897P值0．564<0．0010．704<0．010．4420．061

组别IgM治疗前治疗后t值P值IgG治疗前治疗后t值P值研究组1．15±0．241．97±0．42-11．371<0．018．42±2．6313．27±3．44-7．513<0．01对照组1．17±0．271．20±0．28-0．5170．6068．96±3．0210．88±3．68-2．7060．008t值-0．37110．2330．9053．183P值0．711<0．010．3680．002

2.5 2组患者血浆PKM2水平治疗前2组血浆PKM2差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后研究组及对照组均低于治疗前(P<0.05)，研究组血浆PKM2低于对照组(P<0.05)。见表5。

组别治疗前治疗后t值P值研究组31．64±10．3816．57±4．438．958<0．01对照组32．47±10．2524．67±6．394．332<0．01t值-0．382-6．988P值0．704<0．01

3 讨论

晚期肺癌经常并发胸腔积液。随着肺癌发病率的不断升高，肺癌胸腔积液已成为临床医师经常面对的一个问题。胸腔积液本身具有多种危害，积液的存在会直接压迫肺组织，导致肺膨胀不全，患者呼吸困难，严重时导致缺氧、酸碱平衡紊乱等一系列问题；积液还可以压迫心脏及胸腔大血管，导致循环功能异常；积液本身导致水电解质及蛋白的丢失也是危害之一[12]。另外，肺癌导致的胸腔积液也是肿瘤进一步扩散的重要途径，如不及时处理会危及患者生命[13]。因此寻找适当的治疗药物及措施有效处理肺癌胸腔积液对延长患者生存期、改善生活质量有重要意义。治疗恶性胸腔积液直接也是见效最快的方法是胸腔灌注治疗。目前已有多种药物及措施用于恶性胸腔积液的治疗。主要的药物包括化疗药物、免疫制剂、靶向药物等。应用于胸腔积液治疗的化疗药物有奈达铂、顺铂、洛铂及羟基喜树碱等[3,14-16]；免疫制剂治疗胸腔积液的药物有白介素-2(interleukin-2, IL-2)、铜绿假单胞菌等；用于胸腔积液治疗的靶向药物有血管内皮抑制剂恩度(Endostar)等[17-19]；用于胸腔积液治疗的中药包括苦参、香菇多糖、甘露聚糖肽等。治疗胸腔积液的措施有热疗、放疗等措施[20,21]。这些治疗方法对肺癌恶性胸腔积液都有一定的疗效，但均未达到令人满意的程度。故选择新的药物及给药措施有积极临床意义。本研究选取奈达铂联合黄芪多糖胸腔内序贯性给药对肺癌胸腔积液进行了治疗，取得了较好的效果。奈达铂是第二代铂类化疗药物，化学名称是顺式-乙醇酸-二氨合铂，分子式为C2H8N2O3Pt，分子量为303.18，应用生理盐水溶解、静脉给药。奈达铂对对头颈部癌，小细胞癌，非小细胞肺癌，食管癌，卵巢癌等多种实体瘤具有广谱抗癌作用，与其他铂类药物相比，奈达铂的交叉耐药较轻，副作用也较小[22]。黄芪是我国的传统中药材，广泛分布于我国北方及西北各省，该药味甘、微温，归肺、脾、肝、肾经。黄芪在黄芪建中汤、黄芪补肺饮、黄芪桂枝五物汤等多种方剂中发挥了重要作用，对于治疗感冒、盗汗、肾炎、疮疡、高血压、胃溃疡、银屑病、糖尿病、慢性鼻炎、骨质疏松等多种疾病有效[23,24]。近年来研究表明，黄芪还能够调节机体免疫功能，对肿瘤患者有较好的辅助治疗作用[25]。黄芪多糖是由黄芪根提取的主要有效成分，该药物具有抗菌抗病毒、增强机体免疫功能、改善机体营养状态等功能[26]，研究还发现黄芪多糖具有明显的抗肿瘤作用[27,28]。关于奈达铂与黄芪多糖联合应用治疗肺癌胸腔积液的研究目前少见。结果发现治疗后研究组的效果优于奈达铂单独应用组，说明研究组联合用药对肺癌胸腔积液有良好的抑制作用。

本研究还对2组患者的生活质量进行了比较，本研究以汉密顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale, HAMA)、生活活动能力Barthel指数、视觉模拟评分量表(visual analogue scale, VAS)对患者的生活质量进行了评价。HAMA是评价患者精神状态的常用工具，能对患者的精神状态、交往能力进行较为准确的评估[9]。Barthel指数是对患者日常生活能力进行评价的常用工具，对患者进食、如厕、活动、穿衣、洗澡等日常能力进行评估，从而反映患者的活动能力[10]。VAS量表主要对患者的疼痛等不适症状进行了评估。本研究将3种量表联合应用对患者的生活质量进行了较为全面的评估[11]。结果发现2组患者治疗前3种量表评分无明显差异，经治疗后2组患者的HAMA、VAS评分均明显下降，而Barthel指数明显升高，说明奈达铂联合黄芪多糖或单纯奈达铂治疗对患者生活质量都有改善；2组术后各指标比较显示研究组的效果更优于对照组，也提示奈达铂联合黄芪多糖治疗恶性胸腔积液对改善患者生活质量有良好的效果。

总之，本研究发现奈达铂联合黄芪多糖治疗肺癌胸腔积液有良好的效果，可以明显改善患者生活质量、降低药物不良反应的发生。药物联合治疗可以改善患者的免疫状态，减轻患者的氧化应激水平，对肺癌胸腔积液改善有全面效果。因此，本方案值得在临床推广应用。但本研究样本量较小、观察时间较短，且没有进行相关基础研究，因此本措施的具体应用效果及机制还应深入研究。

1 Chen W,Zheng R,Zeng H,et al.The incidence and mortality of major cancers in China,2012.Chin J Cancer,2016,35:73.

2 李彩霞,苏秀兰,李国华,等.肺癌胸腔积液树突状细胞培养与鉴别及其抗肿瘤作用的观察.中华肿瘤防治杂志,2012,19:1640-1642,1669.

3 Zhan P,Xie H,Yu LK.Response to nab-paclitaxel and nedaplatin in a heavily-metastatic thymic carcinoma:a case report.Oncol Lett,2015,9:1715-1718.

4 Hirose T,Sugiyama T,Kusumoto S,et al.Phase II study of the combination of nedaplatin and weekly paclitaxel in patients with advanced non-small cell lung cancer.Anticancer Res,2009,29:1733-1738.

5 孙秀玲.黄芪药理作用机制的研究进展.中国处方药,2015,13:29-30.

6 相田园,孙其伟,高普,等.加味黄芪桂枝五物汤治疗糖尿病周围神经病变的应用.国际中医中药杂志,2015,37:1137-1140.

7 Huang WH,Liao WR,Sun RX.Astragalus polysaccharide induces the apoptosis of human hepatocellular carcinoma cells by decreasing the expression of Notc.Int J Mol Med,2016,38:551-557.

8 肖岚,舒亚海,位景香,等.黄芪多糖的免疫调节作用及其在疫苗研究中的应用.现代预防医学,2016,43:2549-2553,2607.

9 邓旭瑶,卓恺明,王静华.帕罗西汀联合阿普唑仑治疗对老年脑卒中合并焦虑抑郁患者抑郁自评量表、汉密尔顿抑郁量表评分的影响.中国老年学杂志,2016,36:3694-3695.

10 沈洪,刘静.Barthel指数在胃癌术后护理中的应用.齐齐哈尔医学院学报,2015,36:5266-5267.

11 陈蕾,邵雷,刘文瑶,等.VAS结合镇静评分在地佐辛干预200例全子宫切除术后患者硬膜外镇痛中的效果评定.中国妇幼保健,2013,28:3523-3525.

12 Tomoda C,Ogimi Y,Saito F,et al.Outcome and characteristics of patients with malignant pleural effusion from differentiated thyroid carcinoma.Endocr J,2016,63:257-261.

13 Zarogoulidis P,Chatzaki E,Hohenforst-Schmidt W,et al.Management of malignant pleural effusion by suicide gene therapy in advanced stage lung cancer:a case series and literature review.Cancer Gene Ther,2012,19:593-600.

14 Jiang L,Li P,Gong Z,et al.Effective treatment for malignant pleural effusion and ascites with combined therapy of bevacizumab and cisplatin.Anticancer Res,2016,36:1313-1318.

15 Huang XE,Wei GL,Huo JG,et al.Intrapleural or intraperitoneal lobaplatin for treatment of patients with malignant pleural effusion or ascites.Asian Pac J Cancer Prev,2013,14:2611-1614.

16 武振峰,张冉,刘庆熠,等.羟基喜树碱联合苦参注射液治疗老年肺癌恶性胸腔积液的应用价值.河北医药,2014,36:3705-3707.

18 Zhao WY,Chen DY,Chen JH,et al.Effects of intracavitary administration of Endostar combined with cisplatin in malignant pleural effusion and ascites.Cell Biochem Biophys,2014,70:623-628.

19 沈预程,谢锦华,吉浩明.铜绿假单胞菌注射液、白介素-Ⅱ联合顺铂胸腔灌注治疗恶性胸腔积液临床研究.交通医学,2016,30:179-180,183.

20 吴铁鹰,刘永兰,黄玉胜,等.胸腔循环热灌注香菇多糖注射液治疗老年恶性胸腔积液.中国医学创新,2016,13:39-42.

21 时红萍,张秋宁,刘国庆,等.热疗联合胸腔灌注化疗治疗恶性胸腔积液的系统评价.实用肿瘤杂志,2014,29:136-143.

22 Asaka S,Shimakawa T,Yamaguchi K,et al.The influence of neoadjuvant chemotherapy with docetaxel,nedaplatin and 5-Fluorouracil after esophagectomy.Anticancer Res,2016,36:6165-6171.

23 张守荣, 孟作文. 黄芪在临床上的应用. 北方药学,2017,14: 75.

24 冯利, 段白露. 浅谈临床上对黄芪的研究进展.当代医药论丛,2016,14:18-19.

25 谌天娇, 寇敬, 沈晗. 补益类中药黄芪在促进抗肿瘤免疫功能中的作用. 国际免疫学杂志,2017,40:188-192.

26 裴文丽.黄芪多糖对2型糖尿病大鼠血清IL-1β、IL-6、IL-18的影响作用.中医临床研究,2016,8:10-13.

27 明海霞,陈彦文,张帆,等.黄芪多糖联合顺铂对小鼠Lewis肺癌细胞肺转移的影响.解剖学报,2016,47:493-501.

28 朱丹丹,周大明,赵九军.调强放射治疗联合黄芪多糖注射液治疗头颈部肿瘤的临床疗效.实用医学杂志,2014,30:1652-1654.

29 Sato Y,Takayama T,Sagawa T,et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of nedaplatin and 5-fluorouracil with concurrent radiotherapy in patients with esophageal cancer.Cancer Chemother Pharmacol,2006,58:570-576.

30 翁泽兵, 王玉飞, 郝钦芳, 等. 两种流式单平台计数法测定移植术后患者外周血T淋巴细胞亚群的应用评价. 临床检验杂志, 2017, 35:39-41.

31 陈泽斌. 免疫球蛋白在儿科临床治疗作用探讨.系统医学,2017,2:73-75.

32 Jung Y,Jang YJ,Kang MH,et al.Metabolic signature genes associated with susceptibility to pyruvate kinase,muscle type 2 gene ablation in cancer cells.Mol Cells,2013,35:335-341.

33 Sun H,Zhu A,Zhang L,et al.Knockdown of PKM2 Suppresses Tumor Growth and Invasion in Lung Adenocarcinoma.Int J Mol Sci,2015,16:24574-24587.

Therapeutic effects of nedaplatin combined with Astragalus polysaccharide by consistent intrathoracic medication on malignant pleural effusion caused by lung cancer

SUPeng,CHENHaiyang.

DepartmentofThoracicSurgery,CentralHospitalofLiaoyangCity,Liaoning,Liaoyang111000,China