阿司匹林联合氯吡格雷治疗IS/TIA致出血并发症的Meta分析

田方圆+吴斌+徐珽

[摘要] 目的 對阿司匹林联合氯吡格雷治疗缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作引发出血风险进行系统评价。 方法 以“缺血性脑卒中”“短暂性脑缺血发作”“阿司匹林”“氯吡格雷”为检索词，计算机检索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和WanFang Data，检索自建库截至2017年2月。由2位研究人员独立进行文献筛选、数据提取和质量评价后，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。 结果 共纳入15个研究，包括11 200例患者，Meta分析结果显示：治疗缺血性脑卒中时，联合用药增加消化道出血风险（OR = 2.18，95%CI：1.43～3.34，P = 0.0003）。治疗短暂性脑缺血发作/轻型卒中时，联合用药增加轻度出血风险（OR = 1.50，95%CI：1.10～2.04，P = 0.01）。 结论 基于当前证据，长时间应用阿司匹林和氯吡格雷联合治疗短暂性脑缺血发作时，会增加轻度出血风险，长时间联合应用两药治疗缺血性脑卒中时，会增加消化道出血风险。受纳入研究数量和质量的影响，上述结论尚需开展更多高质量研究予以证实。

[关键词] 缺血性脑卒中；短暂性脑缺血发作；出血并发症；阿司匹林；氯吡格雷

[中图分类号] R743.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（b）-0123-04

Bleeding complications caused by treatment of Aspirin and Clopidogrel for IS/TIA： a Meta-analysis

TIAN Fangyuan1，2 WU Bin1 XU Ting1

1.Department of Clinical Pharmacy， West China Hospital， Sichuan University， Sichuan Province， Chengdu 610041， China； 2.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Sichuan Province， Chengdu 610041， China

[Abstract] Objective To systematically assess the bleeding complications caused by treatment of Aspirin and Clopidogrel for ischemic stroke or transient ischemic attack. Methods Taking "ischemic stroke"， "transient ischemic attack"， "Aspirin" and "Clopidogrel" as the search terms to search the database. Databases of PubMed， EMBase， The Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP and WanFang Data were searched from inception to February 2017. Two reviewers independently screened literatures， extracted data and assessed quality of included studies. Then Meta-analysis was conducted by RevMan 5.3 software. Results A total of 15 studies involving 11 200 patients were included. The results of Meta-analysis showed that： during the treatment of ischemic stroke， drug combination could increase the risk of gastrointestinal bleeding （OR = 2.18， 95%CI： 1.43-3.34， P = 0.0003）； during the treatment of transient ischemic attack/light stroke， drug combination could increase the risk of mild bleeding （OR = 1.50， 95%CI： 1.10-2.04， P = 0.01）. Conclusion Based on current evidence， long term application of combination of Aspirin and Clopidogrel in the treatment of transient ischemic attack will increase the risk of mild bleeding， long term application of the two drugs in the treatment of ischemic stroke will increase the risk of gastrointestinal bleeding. Due to the impact of quantity and quality of the included studies， the conclusion above still needs carrying out more high-quality studies to confirm.

[Key words] Ischemic stroke； Transient ischemic attack； Bleeding complications； Aspirin； Clopidogrel

脑卒中已成为严重危害人类健康的疾病之一，据世界卫生组织（WHO）统计，其致死率和致残率高居我国第1位、全球第2位[1]。我国每年新发脑卒中病例约有200万，约有150万人死于脑血管病[2-3]。在临床上，缺血性脑卒中（即脑梗死）占所有脑卒中的80%左右[4]，短暂性脑缺血发作则被公认为脑梗死的第一预警信号，如未得到及时有效的治疗，1/3的患者可进展为缺血性脑卒中[5-6]。阿司匹林作为抗血小板药物是缺血性脑卒中和短暂性脑缺血患者预防和治疗中最常应用的药物[7]，但其临床获益有限[8]。近年来，在阿司匹林基础上联合氯吡格雷被用于治疗缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作。有研究显示二者联用效果显著[9]，但是临床上对于两种药物联用过程中所导致的出血性风险与单用阿司匹林差异尚缺乏足够证据。因此，本文拟采用Meta分析方法，对已经发表的两药联用治疗缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作并导致出血并发症的研究进行分析，以期为这两种药物联合应用的安全性提供更可靠的依据和参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 纳入随机对照试验（RCT），语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象 经临床明确诊断的缺血性脑卒中患者，年龄、性别不限。缺血性脑卒中诊断标准均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[10]；短暂性脑缺血发作诊断标准符合2016年《中国短暂性脑缺血发作早期诊治指导规范》[11]。

1.1.3 干预措施 试验组患者口服氯吡格雷和阿司匹林，对照组口服阿司匹林或阿司匹林和安慰剂。氯吡格雷、阿司匹林治疗开始的时间和剂量不限。

1.1.4 结局指标 药物在治疗过程中导致的出血并发症（依据全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂治疗冠状动脉闭塞标准[12]中对出血并发症的划分）：①轻度出血，如皮肤、黏膜、牙龈、鼻出血等；②非致命性中度出血，如颅脑出血、消化道出血；③致命性出血。

1.1.5 排除标准 ①不同剂量两种药物联合应用对比；②对出血并发症没有进行报道的研究；③样本量少于100例，因样本量过少不太可能监测出出血并发症。

1.2 文献检索、筛选及资料提取

以“ischemic stroke”“transient ischemic attack”“Aspirin”“Clopidogrel”为检索词，计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMBase，包括主题词检索和自由词检索；以“缺血性脑卒中”“短暂性脑缺血发作”“阿司匹林”“氯吡格雷”为检索词，检索中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）、维普网（VIP）和万方数据库（WanFang Data），检索时限截至2017年2月。同时手工检索纳入文献的参考文献。

1.3 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。通过χ2检验评估纳入研究的统计异质性，显著性水平设置为α = 0.10，同时通过I2对异质性进行定量分析，如P < 0.1，I2 ≥ 50%，则各研究结果之间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型分析；反之采用固定效应模型分析。对结果分类变量采用相对危险度（odds ratio，OR）表示效应量，区间估计采用95%可信区间（95%CI）。

2 結果

2.1 文献检索和筛选结果

通过数据库检索获得相关文献2288篇：其中PubMed 353篇、EMBase 265篇、The Cochrane Library 87篇、CBM 678篇、CNKI 374篇、VIP 280篇和WanFang Data 251篇，初检剔除重复文献后获得1718篇备选文献，根据纳入和排除标准，最终纳入符合标准的文献共15篇[13-27]。

2.2 纳入研究基本特征

纳入的15个研究中，7个研究[13-19]试验组为阿司匹林联合氯吡格雷治疗缺血性脑卒中，8个研究[20-27]的试验组为阿司匹林联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作或轻型卒中。

2.3 纳入研究偏倚风险评价

纳入的15个研究中，9个研究[15-16，20-23，25-27]对随机分配序列进行描述，6个研究[15-16，20-23]为多中心试验，并进行分配隐藏，6个研究[15-16，20-23]对受试者、研究者和结局测量者使用双盲。纳入研究风险偏倚见图1。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 轻度出血

2.4.1.1 缺血性脑卒中 共纳入3个研究[14，17-18]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组与对照组比较差异无统计学意义（OR = 1.28，95%CI：0.48～3.39，P = 0.62）（图2）。

2.4.1.2 短暂性脑缺血发作 共纳入8个研究[20-27]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组与对照组比较差异有统计学意义（OR = 1.50，95%CI：1.10～2.04，P = 0.01）。亚组分析：当用药时间T≤1个月时，Meta分析结果显示，两组比较差异无统计学意义（OR = 1.34， 95%CI：0.48～3.76，P = 0.58）；当1个月

2.4.2 消化道出血

缺血性脑卒中共纳入4个研究[15-17，19]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组与对照组比较差异有统计学意义（OR = 2.18，95%CI：1.43～3.34，P = 0.0003），应用两药联用发生消化道出血风险要高于阿司匹林单独使用。亚组分析：当用药时间T≤1个月时，Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义（OR = 1.88， 95%CI：0.51～6.97，P = 0.34）；当T≥1年时，Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义（OR = 2.22，95%CI：1.42～3.48，P = 0.0005）（图4）。

2.4.3 颅脑出血

缺血性脑卒中共纳入3个研究[15-17]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组与对照组比较差异无统计学意义（OR = 1.54，95%CI：0.83～2.87，P = 0.17）（图5）。

2.4.4 致命性出血

短暂性脑缺血发作共纳入3个研究[21-23]，固定效应模型Meta分析结果显示，试验组与对照组比较差异无统计学意义（OR = 0.42，95%CI：0.16～1.14，P = 0.09）（图6）。

3 讨论

短暂性脑缺血发作是缺血性卒中最常见的危险因素，在发病后1 h内最具威胁，必须紧急处理。虽然近期指南仍将阿司匹林抗血小板治疗作为治疗标准，但是最新的研究[23]和系统评价结果均支持阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，然而，在两种药物联合应用过程中导致的不同部位出血风险则一直未发现相关结论。

基于此，本研究对阿司匹林联合氯吡格雷治疗缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作过程中发生的出血并发症进行评价和分析。笔者发现：阿司匹林和氯吡格雷联合应用治疗短暂性脑缺血发作/轻型卒中，治疗周期高于1个月、低于1年时，会增加轻度出血风险；当两药联用治疗缺血性脑卒中，治疗周期在1年以上时，会增加消化道出血风险。

综上所述，长时间联合用药治疗短暂性脑缺血发作时，相比单用阿司匹林会增加轻度出血风险，长时间应用两药联合治疗缺血性脑卒中时，会增加消化道出血风险。但上述结论仍需更多大样本量、高质量的研究予以验证。

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（收稿日期：2017-03-15 本文编辑：张瑜杰）