妊娠期梅毒治疗药物对妊娠结局和新生儿预后的影响研究

李素文 杨淑岭 孙丽娟 苏立

·论著·

妊娠期梅毒治疗药物对妊娠结局和新生儿预后的影响研究

李素文 杨淑岭 孙丽娟 苏立

目的 通过比较苄星青霉素与头孢曲松治疗妊娠期梅毒的效果，观察其妊娠结局及新生儿预后比较，为治疗妊娠期梅毒提供更佳治疗方案。方法 将孕早期及中期确诊妊娠期梅毒患者187例，随机分为试验组85例和对照组102例，孕妇年龄、文化程度、胎次、丈夫感染情况以及RPR滴度无差异，试验组给予头孢曲松1.0 g，1次/d，肌内注射，共10 d治疗，对照组给予苄星青霉素240万U，分两部分给予臀部肌内注射，每周1次，连续3周为1个疗程治疗，孕晚期重复治疗1个疗程。从足月、早产及死胎、死产及新生儿窒息情况观察2组妊娠结局；从新生儿出生后RPR滴度了解新生儿预后；随访其3个月、6个月、12个月、18个月变化,了解其梅毒抗体转阴情况。结果 2组在妊娠结局如早产、死胎及新生儿窒息发生率上差异无统计学意义(P>0.05)，婴儿梅毒抗体转阴上差异无统计学意义(P>0.05)，经积极治疗后无死胎发生。结论 头孢曲松钠和青霉素具有对妊娠梅毒同样的治疗效果。

妊娠期梅毒；苄星青霉素；头孢曲松；RPR

我国目前全面开展乙肝、梅毒及艾滋病的母婴阻断工作，乙肝疫苗及乙型肝炎人免疫球蛋白的免费工程，使乙肝母婴传播得到了有效控制，但是，当前我国艾滋病、梅毒疫情严峻，性传播成为最主要的传播途径，育龄女性感染比例和人数不断上升，预防母婴传播工作面临挑战。同时，由于工作覆盖面有限、孕产妇检测确诊时间晚、干预措施不规范、服务能力薄弱和流动人口管理滞后等问题，近年来我国艾滋病母婴传播率下降缓慢、先天梅毒报告发病率仍处于较高水平。梅毒是由梅毒螺旋体感染引起的一种全身性慢性疾病，主要传播途径是通过性传染，严重危害人类健康，在我国梅毒的发病率的上升速度远远大于淋病、尖锐湿疣等其他性传播疾病，梅毒现已成为我国公共卫生的严重问题之一[1]。妊娠合并梅毒感染的发病率也逐年递增，目前妊娠梅毒已成为我国不可忽视的公共卫生问题，其危害极大，严重影响孕妇安全，还可引起流产、早产、死胎及先天性梅毒等不良妊娠结局[1]。青霉素一直是治疗梅毒最有效、最普遍的药物，且不会产生耐药，广泛用于临床。但临床上常有青霉素过敏患者，对患有梅毒且青霉素过敏患者头孢曲松是一个有效的替代治疗。我们对妊娠期梅毒给予头孢曲松治疗，临床效果显著，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取石家庄市第五医院和保定市第二医院妇产科2008至2014年来就诊的孕早期及中期确诊妊娠期梅毒患者187例，随机分为试验组85例和对照组102例。其中试验组85例，首次治疗孕周7～12周30例(35.3%)，12～20周32例(37.6%)，20～28周23例(27.1%)；初产妇45例(53%)，经产妇40例(47%)，其中不良孕产史(有2次以上的自然流产、死胎、早产、死产)3例。年龄18～39岁，平均年龄(25．29±4．15)岁；大学本科及以上水平9例(10.6%)，大专15例(17.6%)，高中及初中45例(52.9%)，小学文化15例(17.6%)，文盲1例(1.1%)；干部及职员5例(5.8%)，个体人员15例(17.6%)，家庭主妇30例(35.3%)，务农35例(41.1%)；夫妻双方感染28例(32.9%)，丈夫阴性45例(53%)，丈夫结果不详12例(14.1%)；RPR 1∶64阳性3例(3.5%)，RPR 1∶32阳性13例(15.3%)，RPR 1∶16 阳性26例(30.5%)RPR1∶8阳性22例(25.8%)，RPR 1∶4阳性13例(15.3%)≤1∶2阳性8例(9.4%)；对照组102例，首次治疗孕周7～12周37例(36.3%)，12～20周37例(36.3%),20～28周28例(27.5%)；初产妇55例(53.9%)，经产妇47例(46.1%)，其中不良孕产史(有2次以上的自然流产、死胎、早产、死产)4例。对照组年龄20～40岁，平均年龄(25.6±4.2)岁；大学本科及以上水平12例(11.7%)，大专20例(19.6%)，高中及初中50例(52.9%)，小学文化19例(49%)，文盲1例(1.0%)；干部及职员8例(7.8%)，个体人员20例(19.6%)，家庭主妇36例(35.3%)，务农38例(37.2%)；夫妻双方感染35例(34.3%)，丈夫阴性50例(49%)，丈夫结果不详17例(16.7%)；RPR 1∶64阳性3例(3.0%)，RPR 1∶32阳性15例(14.7%)，RPR 1∶16 阳性32例(31.3%)，RPR 1∶8阳性26例(25.4%)，RPR 1∶4阳性16例(15.6%)≤1∶2阳性10例(9.8%)。2组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入标准 均符合中华医学会性病学会制定的《妊娠期梅毒诊疗指南》标准，即(1)孕妇本人或配偶有婚外性行为及梅毒感染史；本人有流产、早产、死胎、死产史或分娩梅毒儿史；(2)具有各期梅毒的临床特征及表现；(3)梅毒血清学检查阳性，包括RPR检查阳性及TPPA确诊阳性；(4)新生儿先天性梅毒：①患儿和母亲的梅毒血清学检查结果均为阳性，同时非梅毒螺旋体的滴度持续上升或者高于母体的4 倍；②新生儿的血液在暗视野中也可查出梅毒螺旋体，经暗视野显微镜检查得知，胎盘内有梅毒螺旋体[2]；③肢端掌趾脱皮、斑疹、黏膜损害、肝脾肿大、病理性黄疸、呼吸困难、腹水、梅毒假性麻痹、贫血和血小板减少。上述临床表现中新生儿出现2个或者两个以上[3]即可诊断为新生儿先天性梅毒。

1.3 检验方法 抽取静脉血3 ml，取血清做酶联免疫法行梅毒螺旋体抗体TP诊断，阳性者进一步使用凝集法再做TPPA，仍阳性者，用0.9%氯化钠溶液将血清做倍比稀释后再测快速血浆反应素(RPR)梅毒螺旋体抗体TP诊断(酶联免疫法)，试剂盒由英科新创(厦门)科技有限公司生产；梅毒螺旋体抗体TPPA检测(凝集法)，试剂盒由日本富士瑞必欧株式会社生产； 梅毒快速血浆反应素RPR诊断，试剂盒由上海科华生物工程股份有限公司生产。

1.4 治疗方法 试验组于孕期发现梅毒阳性后即给予头孢曲松(台湾泛生)1.0 g，1次/d，肌内注射，共给药10 d。对照组于孕期发现梅毒阳性后给予苄星青霉素(华北制药)240万U，分两部分给予臀部肌内注射，每周1次，连续3周为1个疗程。为避免吉海反应,治疗前3 d给予口服强的松,每次10 mg,3次/d,共3 d。于28周再次给予1个疗程治疗。于治疗后每月复查RPR，观察2组治疗后临床效果以及妊娠结果。同时新生儿出生时留取静脉血进行梅毒抗体及RPR滴度检查，同时随访其3个月、6个月、12个月、18个月的变化，了解其梅毒抗体转阴情况。如果新生儿出生后RPR滴度呈阳性，但滴度小于母亲4倍，无先天梅毒临床表现，给予苄星青霉素每公斤体重5万U肌内注射，共3次。如果新生儿诊断先天梅毒则给予青霉素5万U/kg静脉点滴，每12小时1次，7 d后继续给予青霉素5万U/kg，静脉点滴，每8小时1次，共7 d。

1.5 统计学分析 应用SPSS 12.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 妊娠结局 试验组足月产80例(94.11%)，早产5例(5.88%)，死胎0例；足月低体重儿7例(8.2%)，新生儿轻度窒息2例(2.3%)，新生儿重度窒息1例(1.2%)。对照组足月产96例(93.33%)，早产6例(6.66%)，死胎0例。足月低体重儿8例(7.8%)，新生儿轻度窒息3例(2.9%)，新生儿重度窒息1例(0.99%)。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 2组婴儿预后比较

表1 2组患者妊娠结局比较 例(%)

2.2.1 2组新生儿情况比较：试验组产妇新生儿RPR滴度阳性但小于其母4倍62例(72.9%)、RPR阴性21例(24.7%)，先天梅毒儿1例(1.17%)。对照组产妇新生儿RPR滴度阳性但小于其母4倍76例(74.5%)、RPR阴性25例(24.5%)，先天梅毒儿2例(1.96%)。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组新生儿情况比较 例(%)

2.2.2 2组婴儿出生后3个月情况比较：试验组婴儿RPR滴度≥1∶2阳性1例(1.17%)，婴儿RPR滴度1∶1阳性10例(11.7%)，婴儿RPR阴性73例(86%)，婴儿梅毒抗体阴性1例(1.17%)；对照组婴儿RPR滴度≥1∶2阳性1例(0.98%)，婴儿RPR滴度1∶1阳性11例(0.98%)，婴儿RPR阴性88例(86%)，婴儿梅毒抗体阴性2例(1.96%)。2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组婴儿出生后3个月情况比较 例(%)

2.2.3 2组婴儿出生后6个月情况比较：试验组婴儿RPR滴度阳性1例(1.17%)，婴儿RPR阴性81例(95.3%)，婴儿梅毒抗体阴性3例(3.5%)；对照组 婴儿RPR滴度阳性2例(1.96%)，婴儿RPR阴性95例(93%)，婴儿梅毒抗体阴性5例(4.9%)；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组婴儿出生后6个月情况比较 例(%)

2.2.4 2组婴儿出生后12个月情况比较：试验组婴儿RPR均阴性，婴儿梅毒抗体阴性81例(95.3%)；婴儿梅毒抗体阳性4例(4.7%)；对照组婴儿RPR均阴性，婴儿梅毒抗体阴性96例(94.2%)；婴儿梅毒抗体阳性6例(5.8%)；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

2.2.5 2组婴儿出生后18个月情况比较：试验组婴儿RPR均阴性，婴儿梅毒抗体阴性84例(98.8%)；婴儿梅毒抗体阳性1例(1.2%)；对照组婴儿RPR均阴性，婴儿梅毒抗体阴性101例(99%)；婴儿梅毒抗体阳性1例(1%)；2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表5 2组婴儿出生后12个月情况比较 例(%)

表6 2组婴儿出生后18个月情况比较 例(%)

3 讨论

梅毒在全世界流行,据世界卫生组织估计，每年全球约有1 200万新发病例。解放前梅毒在我国广为流传，60年代初基本消失，80年代改革开放后，由于人群性观念改变使性行为日趋开放，而且缺乏有效的预防措施等原因，造成性病流行形势日益严峻。据统计我国1991年报告病例数为1 870例,1995年11 336例,1997年33 668例，梅毒患者发病率呈直线上升。人是梅毒螺旋体唯一的传染源，主要通过性传播，少数经血液、接吻、衣物传播[4]。妊娠合并梅毒患者在妊娠期都可能感染梅毒胎儿。目前妊娠合并梅毒感染的发病率也逐年递增，我国妊娠期梅毒发病率约2‰～5‰[5,6]，梅毒螺旋体可通过胎盘将病原体传给胎儿，在胎儿肝肺脾肾上腺等内脏组织中大量繁殖引起流产早产死胎死产，或在分娩时通过软产道感染新生儿[7]。未经治疗的一、二期梅毒孕妇几乎100%传播给胎儿，早期潜伏期梅毒孕妇感染胎儿的可能性达80%以上，未经治疗的晚期梅毒孕妇感染胎儿的可能性约为30%，晚期潜伏期梅毒孕妇，性接触已无传染性，但感染胎儿的可能性仍有10%[8]。梅毒不仅严重影响孕产妇及其下一代的健康和生活质量，而且妊娠合并梅毒患者中绝大多数为潜伏期梅毒[9]。考虑其原因：抗生素在我国使用泛滥，同时部分临床医师对梅毒疾病的不了解，患者出现梅毒表现，未及时正规治疗，导致病情隐匿。目前我国隐性梅毒报告病例数逐年增加，且逐渐取代一期梅毒成为了报告病例中的主要梅毒类型。隐性梅毒无临床表现，不宜发现，更容易导致母婴不良结局。2组中均有1例婴儿梅毒抗体未转阴，均为其母亲孕26周左右发现梅毒，RPR>1∶64阳性，考虑孕妇RPR滴度越高新生儿先天梅毒可能越高，妊娠16～20周后苍白螺旋体可通过感染胎盘播散到胎儿所有器官，引起肺、肝、脾、胰和骨骼病变而致死胎、死产或早产[10]，妊娠期梅毒早期治疗预后较好，所以早发现，早治疗，在妊娠期梅毒中起到至关重要的作用。因而在临床上每个妇产科医师都熟练应该掌握妊娠期梅毒的诊断以及处理，先天性梅毒的预防和母婴阻断还有赖于对梅毒孕妇的积极干预治疗，大多数孕妇为潜伏感染，需要进行常规梅毒血清学筛查[11]。在临床上预防梅毒的母婴传播的有效措施包括：(1)对所有接受婚前、孕前保健和孕前检查的女性进行梅毒预防知识的咨询和梅毒检测。(2)为所有初次进行产前检查的怀孕女性提供梅毒检测，强调尽可能在妊娠早期内进行检测。(3)对所有(本次或曾经)发生不良妊娠结局，如晚期流产、死胎、分娩过梅毒样儿等孕妇进行梅毒检测。对所有发现梅毒患者都应给予有效、足量、规范治疗。

妊娠梅毒进行治疗原则为早发现、早治疗，目的是阻断梅毒的垂直传播，达到临床和血清均治愈的目的，预防胎儿先天性梅毒的发生[12,13]。妊娠合并梅毒治疗方案和非妊娠期梅毒治疗方案相似[14]，青霉素是治疗梅毒质优价廉的药物，但临床常见对青霉素过敏及皮试阳性的患者临床常见，故其使用存在局限性，且苄星青霉素注射后难以吸收，患者疼痛明显，有个别患者对其有抵触情绪。2007年中国疾病预防控制中心发布的《性传播疾病临床诊疗指南》明确，将头孢曲松列为青霉素的替代性药物治疗早期梅毒、神经梅毒[15]。头孢曲松是肠道外给药的抗生素，生物利用度高，血药浓度高，广泛分布于各种组织和体液中，可穿过血脑屏障，半衰期在三代头孢菌素中是较长的，约8 h。在体外研究中，头孢曲松对梅毒螺旋体的最小抑菌浓度为0.006 μg/ml导致50%的梅毒螺旋体丧失活动能力的头孢曲松浓度为0.01 μg/ml[16]，其抗菌活性可达24 h，每日1次用药，方便，易于接受。本试验187例妊娠期梅毒患者随机分为试验组85例和对照组102例，通过对苄星青霉素及头孢曲松对妊娠期梅毒治疗，观察2组足月产、早产发生率，足月低体重儿及新生儿窒息，2组出生新生儿预后及同时随访婴儿3个月、6个月、12个月、18个月梅毒抗体及RPR情况。2组在妊娠结局如早产、死胎及新生儿窒息发生率上差异无统计学意义(P>0.05)，同时观察婴儿梅毒抗体转阴上，2组也无明显差异，经积极治疗后无死胎的发生。

根据卫生部制定的 《中国预防与控制梅毒规划(2010～2020年)》，到2015 年底实现全国先天梅毒年报告发病率控制在30/10 万活产数以下；到 2020 年底实现基本消除先天梅毒的工作目标。孕期积极筛查梅毒，及早治疗，可避免先天梅毒的发生，因此在临床上建议孕期及早建立孕期健康档案，开展多种形式的健康宣教活动，把孕期梅毒、HIV、乙肝五项等传染病免费筛查项目，发现妊娠合并传染病孕产妇，及早归口管理，使其得到正规治疗，避免悲剧发生。青霉素是治疗梅毒的首选药物，但如果对青霉素过敏，我们在临床上可选用头孢曲松，头孢曲松和青霉素具有对妊娠梅毒同样的治疗效果，是临床医师又一个治疗梅毒的理想药物。

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Effects of therapeutic drugs on pregnancy outcome and neonate’s prognosis in women patients with syphilis at gestational period

LISuwen,YANGShuling,SUNLijuan,etal.

TheFifthHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050021,China

Objective To compare the therapeutic effects between benzathine penicillin and ceftriaxone on syphilis during pregnancy to observe pregnancy outcome and neonate’s prognosis in order to provide better therapeutic schedule for women patients with syphilis at gestational period.Methods One hundred and eighty-seven women patients with syphilis at gestational early period and at gestational median period were randomly divided into trail group (n=85) and control group (n=102),and there were no obvious differences in age of pregnant women, education degree, frequency of pregnancy,infectious state of their husbands,RPR titer between two groups. The patients in trial group were treated by intramuscular injection with ceftriaxone 1.0g/day for 10 days,however,the patients in control group were treated by intramuscular injection with benzathine penicillin 2,400,000U/week, for 3 weeks or 6 weeks for women patients with syphilis at gestational late period.The pregnancy outcomes including sufficiency month, premature birth, fetal death, neonatal asphyxia were observed for both groups, and the neonates’ prognoses were evaluated according to RPR titer,following up for 3 months,6 months,12 months,18 months to observe the changes of negative conversion of syphilis antibody.Results There were no significant differences in pregnancy outcomes including sufficiency month, premature birth, fetal death, neonatal asphyxia between two groups (P>0.05),and there were no significant differences in the changes of negative conversion of syphilis antibody between two groups (P>0.05),without fetal death after active treatment for both groups.Conclusion The ceftriaxone and benzathine penicillin have the same therapeutic effects on gestational period syphilis.

syphilis during pregnancy; benzathine penicillin; ceftriaxone; RPR

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.14.011

050021 河北省石家庄市第五医院(李素文、杨淑岭、孙丽娟)；河北省保定市第二医院(苏立)

R 759.15

A

1002-7386(2017)14-2124-04

2015-11-27)