一种制备医用补片材料的装置设计

杨利霞，李晶，樊立涛，杨国峰，王云泽，宋灵杰

河北爱能生物科技股份有限公司研发二部，河北 石家庄 050092

一种制备医用补片材料的装置设计

杨利霞，李晶，樊立涛，杨国峰，王云泽，宋灵杰

河北爱能生物科技股份有限公司研发二部，河北 石家庄 050092

为了解决由于缺乏先进制备设备，而导致的天然动物源性医用补片材料制备水平相对落后这一问题，本公司根据其制备工艺，设计了一台专业化的处理设备。该设备适用于不同种类、不同规格的动物组织膜片，保证对膜片的处理质量，不仅能适应实验室研发小试的要求，更能实现产业化、规模化、批量化制备动物源性补片材料的工艺需求。该设备同时具备结构简单、成本低和使用方便的特点，对动物源性膜材料的处理能力和处理效果成倍提高，对推动医用补片材料的生产制备具有积极作用。

医用补片材料；补片制备装置；材料制备；生物材料；动物源材料

引言

临床上常需要应用不同的材料来修复腹壁缺损及腹壁疝，化学合成材料[1]如聚丙烯、膨化聚四氟乙烯等，因具有良好的生物学惰性、坚韧度和机械张力，在临床腹壁缺损修补中应用较为广泛。但随后发现这些化学合成材料有很多副作用，比如会导致肠瘘、粘连、顺应性下降、慢性疼痛等多种并发症[2]，甚至会伴随着遗传毒性，导致不孕等[3]，尤其是对老年人、糖尿病、肥胖、免疫功能缺陷患者来说，风险更大[4]，且此类补片不建议用于青少年患者，因其不能随生长发育而增大，后期有再次形成腹壁缺损或腹壁疝的可能[5-6]。因此，临床上急需这种合成材料的替代材料，有研究者[7]提出理想补片应具有以下特性：① 无致癌性；② 稳定的理化性质；③ 抗机械疲劳；④ 可消毒性；⑤ 不引起变态反应或过敏反应；⑥ 无异物反应或排斥反应；⑦ 可塑形性；⑧ 存储和使用方便。而至今仍未有完全满足以上条件的材料问世。

20世纪90年代兴起的动物源脱细胞补片材料，主要由富含胶原蛋白的细胞外基质组成，具有接近人体筋膜组织的三维网架结构、生物力学性能，且生物相容性良好和免疫原性较小，有利于细胞黏附生长组织再生，促进血管生成[8-9]，并且能够逐步被自身筋膜组织置换降解，不会形成大量的瘢痕组织，无永久性异物留存所致的长期慢性炎症反应和潜在的感染风险，重塑后的组织与原组织有同样的生理功能和强韧性，同时实现解剖上和功能上的修复。该类材料多取材于人体真皮、猪、牛等[10-12]，来源丰富，容易获得，不存在任何伦理问题。经过工艺处理后的动物源性补片材料，其理化性能、免疫原性、抗感染能力、生物相容性均接近理想材料，因此，由脱细胞动物源材料制备医用组织工程材料，必将是未来研究发展的方向，必会具有广阔的应用前景和巨大的经济、社会效益。

因种间差异性，动物源性材料不能直接应用于临床，必须经消毒、理化处理、清洗等多道工艺，以去掉细胞成分，降低免疫抗原性，然后交联改性提高材料的韧性、稳定性和力学性能。我国对动物源性材料的研究尚处于刚起步阶段，研究方法相对落后，工艺处理多是借用相关领域的研究设备或研究技术，尚没有可以贯穿整个工艺流程的、专业化的制备仪器设备。因此，本公司在潜心开发动物源材料临床应用产品的同时，设计出了一台可适用于多道工艺的、专门制备动物源膜材料产品的处理设备，以顺应医用补片材料发展的需要。

1 设计思路

本设计主要是针对实验室现有制备条件的不足而改进完成的。动物源性的医用补片制备一般过程是经过消毒、脱细胞处理、交联改性、反复清洗等多道工艺，以去掉细胞成分，降低免疫抗原性，同时提高生物相容性，这也为设计一种可适用于不同材料的设备提供了一种可能性。但其中也存在一些问题，如制备医用补片的原材料多种多样，如猪皮、猪小肠、猪膀胱、猪/牛心包膜、羊膜等，形状各异，大小不同，目前没有一种可以同时适用于不同材料的制备装置；为解决这一问题，必须设计一种长短、宽窄可调的夹具，能够铺平固定不同种类不同尺寸的原材料，以利于后续步骤的处理。

因摇床可以提供相对均一稳定的反应条件，目前实验室中小批量的制备可借助摇床完成，一般是将动物组织样片分别放入与之配套的玻璃三角瓶中，再逐个加入反应液，然后将三角瓶通过弹簧夹具固定在摇床上，反应一定时间后，依次倾倒掉各个三角瓶中的反应液，根据工艺需求依次换入新的反应液，如此重复多次直到反应结束。整个工艺流程可控性差，存在多处弊端：首先，每个三角瓶中只能放置一片样本，不仅限制了样本尺寸，处理过程中样片也容易折叠、卷曲等；其次，各三角瓶自成一体，反应体系不均一，因此要增加医用补片的制备能力，最好的方法就是扩大处理材料的反应容器，充分利用纵向空间增加反应器的容量，同时保证在每一处理步骤中材料都能够充分、均匀接触反应液，保证处理材料的质量；最后，三角瓶的插拔、换液增加了处理时间和繁琐程度，增加了人为污染因素。因此，理想的解决办法就是改变加液、换液方式，实现统一加放液，缩短步骤之间的人工操作时间，提高制备效率，最大限度减少人为误差因素。

本实验室使用加宽改造后的摇床，一次只能制备200～300块样片，这仅能满足实验室研发过程中的小样制备，且过程繁琐，其制备能力绝对不能满足上市产品的规模化生产需求，这正是阻碍着医用补片规模化、产业化发展的瓶颈问题，解决这一问题也是本设计的根本出发点，综合考量制备原料特点和工艺流程的特殊性，针对其中的问题反复尝试、调整不同解决方案，最终设计出本装置，实现可适用于不同尺寸样本，反应体系均匀一致，可统一加换液，利于规模化、产业化生产的目的。这将会对推动医用补片材料的制备生产发挥积极的作用。

2 基本结构

本设计整体为四方形箱体，见图1。顶部设有加液管和排空管，加液管上设置有加液阀；箱底设有锥形底板，锥形底板的最低处设置有放液管，放液管上设置有放液阀，箱体的锥形底板和箱体顶部之间形成工作区，可根据工艺的要求，加放不同的反应液体；箱体前端为可开闭的立板，下部通过旋转轴与箱体底部相铰连，立板底部侧方通过耳轴可固定在箱体底部侧下方的耳板上，上部与箱体可通过螺栓螺母锁紧固定，立板与所述箱体之间设置有密封条，防止漏液，立板中间为玻璃可视窗，可随时观察材料的反应情况。

图1 反应箱体

箱体内部设置多层载物支架，见图2。支架上设置有多层插槽，与之对应的是可拆卸n型板框夹具，见图3。该夹具是有两个相互插接的n型框组成，在n型框两端各设置有两个压片，每个压片可以360°旋转，根据处理材料的长短宽窄，推进或者拉远n型框的插入程度，固定动物组织材料。

图2 多层载物支架

图3 n型板框夹具

3 应用举例

以加工10 cm×10 cm的动物组织膜片为例，通过调整n型板框至适合动物膜片大小，将所要处理的动物膜片平铺于夹具之上，旋转压片固定，最后将板框式可调夹具（图3）推入多层载物支架（图2）中，再将载物支架放入箱体（图1）固定好，合上最外侧立板，通过螺栓卡扣固定密封好，关闭放液阀，打开箱顶的加液阀，按照反应顺序加入反应液。根据工艺要求，到规定时间按后，打开放液阀，放净反应液，关闭放液阀，再次加入新的反应液，实现换液；再次换液时，重复上述操作，直至洗脱反应终止，放净反应液，打开最外侧立板，取出载物支架，抽出板框式可调夹具，取下动物组织样片，进行裁切、包装灭菌。

4 性能优点

以往对动物膜处理一般借助于摇床，因其可以提供相对均一、稳定的反应条件，但市场上现有的摇床多是为细胞或菌类培养而设计，体积较小，配套的容器多为三角锥形瓶或试管，尚未有用于处理动物源材料的专门设备，本装置正是为制备动物膜材料而设计，优势明显：① 适用范围广，原材料可以是猪小肠黏膜下层、猪/牛真皮、牛心包等不同种类、规格，每个n型板框可通过推进或者拉远调整长短以适应各种尺寸的材料，做到一板多用；② 每个n型板框只能插入一个多层载物支架的插槽内，插板之间有一定的空间间隔，且n型夹板中间镂空，使材料正反两面都能与液体充分接触，反应更加充分，避免因反应不均一导致的材料起泡、凹陷、褶皱、厚薄不均等，最终材料更加匀质、平整；③ 该装置前有玻璃视窗，可随时观察箱内材料反应情况，如有异常：如反应液不足，材料固定不牢脱落等，可及时处理；④ 箱体设置有加、放液管，如果与大型配液装置相连，就可以实现反应液的批量配置与更换，节省了人力、时间成本，更节约试剂，减少批间差异；⑤ 箱底设计为锥形，不仅对整个箱体起到了支撑固定作用，在最底部安装排液管，也有利于废液的完全排空，防止影响下一步反应；⑥ 该装置可以根据实际需要等比例放大或者缩小，既可以适用于实验室的研发小试，也可以放大尺寸用于规模化产品的生产制备。此外，也能实现纵向增加插槽的数量，增加箱体容量，明显提高同等空间或者单位面积的处理能力和处理效率。

5 总结

人类文明的发展与材料科学技术进步密切相关，医用材料科技进步在提高患者生命质量和健康水平、降低医疗成本方面发挥了重要作用。我国对生物医用材料和制品有巨大的需求[13-14]，每年约有100万腹壁疝修复手术，80%以上需要用到补片，合成补片材料在临床应用中的高复发率和并发症越来越受到医生和患者的重视，而这种天然的动物源性医用组织修复材料以其多方面的优势正逐步被临床认可和接受[15]，据统计，市场上生物材料的年增长率已高达30%以上[16]。这就要求与之相匹配的生产制备能力，本反应箱设计正是充分考虑了液体处理固体物料的特点，纵向增加可处理材料的密度，提高单位面积的容量和有效处理能力，独特的n型板框设计不仅适用于不同种类、不同规格的动物组织膜片，更保证了对膜片的处理质量，同时具备结构简单、成本低和使用方便的特点，使对动物源性膜材料的处理能力和处理效果成倍提高。

[1] Klinge U,Klosterhalfen B.Modified classification of surgical meshes for hernia repair based on the analyses of 1000 explanted meshes[J].Hernia,2012,16(3):251-258.

[2] Robinson TN,Clarke JH,Schoen J,et al.Major meshrelated complications following hernia repair: events reported to the Food and Drug Administration[J].Surg Endosc,2005,19(12):1556-1560.

[3] 湖星辰,唐建雄.疝修补材料对男性生殖功能的影响[J].外科理论与践,2016,21(2):172-173.

[4] 张珍,李雪芹.不同生物补片材料与盆底重建：应用与作用[J].中国组织工程研究,2015,19(3):472-475.

[5] Shen YM,Chen J,Tian ML,et al.Lichtenstein repair of indirect inguinal hernias with acellular tissue matrix grafts inadolescent patients: a prospective, randomized, controlled trial[J].Surg Today,2014,44(3):429-435.

[6] 申英末,陈杰,杨硕,等.脱细胞基质材料生物补片在青少年（6～18岁）患者腹股沟疝修补术中应用的研究[J].中华疝和腹壁外科杂志电子版,2011,5(1):53-56.

[7] 方斌,杨福全.腹壁疝修补材料学研究进展[J].中国实用外科杂志,2015,35(11):1247-1250.

[8] Gillern S,Bleier JI.Parastomal Hernia Repair and Reinforcement: The Role of Biologic and Synthetic Materials[J].Clin Colon Rectal Surg,2014,27(4):162-171.

[9] Hodde J,Hiles M.Constructive soft tissue remodelling with a biologic extracellular matrix graft:overview and review of the clinical literature[J].Acta Chir Belg,2007,107(6):641-647.

[10] 周致圆,汤睿,龚鼎铨,等.人脱细胞真皮在腹壁缺损修复中的应用[J].外科理论与实践,2008,13(6):568-571.

[11] Stoikes N,Voeller GR.New developments in hernia repair: a 2013 update[J].Surg Technol Int,2013,(23):107-110.

[12] 姜岩,张剑,王强.三种猪源性细胞外基质体内降解规律的实验研究[J].现代生物医学进展,2014,14(23):4430-4433.

[13] 赵斌.负载有自体BMSCs的PLGA-CollagenⅠ复合补片修复腹股沟疝的研究[D].厦门:厦门大学,2016.

[14] 杨凯.小肠粘膜下层材料的制备及相关实验研究[D].济南:中国辐射防护研究院,2014.

[15] 陆美娇.动物源性修复材料的病毒灭活与免疫原的观察[D].烟台:烟台大学,2015.

[16] 梁新杰,杨俊英.生物医用材料的研究现状与发展趋势[J].新材料产业,2016,(2):2-5.

本文编辑 袁隽玲

Design of a New Instrument for Preparation of Medical Patch Material

Y A N G L i-x i a, L I J i n g, F A N L i-t a o, Y A N G G u o-f e n g, WA N G Y u n-z e, S O N G L i n g-j i e

Department of Research and Development, Aineng Biotech, Shijiazhuang Hebei 050092, China

Natural patch material from animal is gradually recognized and accepted by clinical because of its great strengths in many aspects. However, the level and ability of making this kind of patch is still relatively backward for lack of advanced equipment. In order to solve this problem, a new specialized instrument was designed in this study. The instrument could not only meet requirements of the experiments in the laboratory, but also could adapt to the medical patch material industrial production process of industrialization, large-scale and mass production. There are a lot of advantages of the new specialized instrument, such as simple structure, low cost and convenient using process. The processing ability and treatment effect of animal-derived membrane materials were improved exponentially. It has a positive effect on promoting the production of medical patch material.

medical patch material; patch preparation device; materials preparation; biological material; animal-derived material

R331

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2017.07.008

1674-1633(2017)07-0028-03

2016-09-18

2016-09-30

国家国际科技合作专项项目，脱细胞组织工程支架的联合研发（2015DFR30150）。

宋灵杰，高级工程师，主要研究方向为临床医用生物材料研发制备。

通讯作者邮箱：38660516@qq.com