应变率显像技术对化疗药物所致心脏毒性的评价*

刘俊峰 苏 菁 李朝喜 李小娟

应变率显像技术对化疗药物所致心脏毒性的评价*

刘俊峰①苏 菁②李朝喜②李小娟①

目的：探讨应变率显像技术在评价表阿霉素致乳腺癌患者左室心肌局部收缩及舒张功能影响中的优势。方法：选择经医院病理确诊的90例女性乳腺癌患者，均采用5-氟尿嘧啶-表阿霉素/表柔吡星-环磷酰胺(FEC)方案化疗。采用自身对照研究对乳腺癌患者6个化疗周期进行观察，分别于化疗前1 d及每周期化疗后第5 d行心肌酶学、常规超声心动图及应变率成像检测。结果：随表阿霉素累积量增加，应变率成像结果显示，与化疗前相比基底部舒张早期峰值应变率(SRe)、舒张晚期峰值应变率(SRa)在第5周期时发生明显降低，差异有统计学意义(SRe：F=1.923，P＜0.05；SRa：F=2.245，P＜0.05)；第6周期收缩期峰值应变率(SRs)明显降低，差异有统计学意义(基底部：t=2.334，P＜0.05；中部：t=2.401，P＜0.05)。常规超声心动图结果显示，第6周期时，受试患者的左室舒张早期充盈峰/舒张晚期充盈峰(E/A)较化疗前减低，差异有统计学意义(t=2.953，P＜0.05)；且谷草转氨酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同功酶(CK-MB)以及α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)在第6周期时出现升高，与化疗前相比差异有统计学意义(t=1.991，t=1.231，t=2.301，t=1.844，t=1.599；P＜0.05)。结论：应变率成像能够早期较精确的反映表阿霉素致乳腺癌患者左心功能的影响。

应变率成像；超声心动图；表阿霉素；心脏毒性；乳腺癌患者

我国女性乳腺癌发病率和病死率在全球处于比较低的水平，但呈迅速增长的趋势，尤其是近10年来农村地区上升趋势明显。化疗是乳腺癌综合治疗的重要组成部分，含阿霉素类药物的化学治疗方案疗效确切，在乳腺癌化学治疗中被广泛使用[1]。然而，阿霉素类药物在杀灭肿瘤细胞的同时，对心脏等重要器官造成一定的损害，往往会导致化疗的中断，引起越来越多国内外医生的注意。早期评价蒽环类药物心功能损害可预测晚期迟发心力衰竭发生风险[2-3]。

应变及应变率成像技术是在超声组织多普勒基础上发展起来的判断心肌上两点间运动速度阶差的新技术，其用于评价心动周期中心及长度随时间的变化情况，反映局部心肌组织受力后的形变能力。本研究采用应变和应变率成像技术，通过对患者治疗前后的对照，对不同治疗期间乳腺癌患者的左心室心肌局部收缩与舒张功能的影响进行分析，并与常规超声进行对比研究，探讨应变和应变率成像在表阿霉素致乳腺癌患者早期心脏毒性评价中的优势，为临床寻找早期发现表阿霉素致心肌毒性的监测手段提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取河北北方学院附属第一医院2015年1月至2016年1月收治的经病理确诊的90例乳腺癌患者，均为女性；年龄31～69岁，平均年龄(46.0±10.31)岁；所有病例均经空芯针穿剌活检确诊为乳腺癌，无远处转移且拟行化疗。入组患者均签署化疗及超声应变率成像检查的知情同意书，本研究经医院伦理委员会通过。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：①经临床、实验室检查及影像学检查确诊为乳腺癌；②入组前未接受化疗、放射治疗及内分泌治疗，现据肿瘤化疗指南准备行以蒽怀类药物为主的化疗；③化疗前血常规及肝、肾功能正常，心电图、心功能基本正常；④卡氏评分≥70分；⑤患者知情并签署知情同意书。

(2)排除标准：①患有心脏疾病，如高血压、先天性心脏病及后天性心脏病等；②患有糖尿病等影响心脏功能的基础疾病；③患有器质性心脏病。④骨、肝、脑和肺等远处转移。

1.3 检查仪器

仪器为Philips iE33型彩色多普勒超声诊断仪(荷兰Philips公司)，S5-1相控阵探头，频率为2～4 MHz，该机配有应变率成像功能。罗氏P-800型全自动生化分析仪(瑞士，Roche公司)。

1.4 检查方法

(1)超声检查：所有患者行超声心动图检查，取左侧卧位，连接心电图，帧频＞100幅/s，扫描角度＜60°；在组织速度成像(tissue velocity imaging，TVI)技术条件下，采集心尖四腔切面、心尖二腔切面和心尖长轴切面的动态图像，存储并脱机分析。

(2)应变率显像测量按照美国超声心动图协会的方法，将左室室壁分成16个节段，取样容积置于左室壁基底段心内膜下心肌，获取同步的心肌运动曲线(纵轴方向)[4]。

(3)生化检测采用P-800全自动生化分析仪，根据说明书步骤检测。

1.5 化疗方法

所有乳腺癌患者均采用FEC化疗方案，5-氟尿嘧啶(5-Fu)500 mg/m2，静滴，d1；表阿霉素(epirubicin，E-ADM)表柔吡星80 mg/m2，静滴，d1；环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)500 mg/m2，静注，d1。每21 d为1个周期。对乳腺癌患者6个化学治疗周期进行观察，分别于化学治疗前1 d及每次化学治疗周期的第5 d获取心肌酶学、常规超声心动图参数及应变率数据。化疗前为自身对照，化疗后各项指标与其比较。

1.6 观察与评价指标

(1)利用彩色多普勒超声诊断仪在二维状态下取胸骨旁左室长轴切面测量左心房内径(left atrial dimension，LAD)、左室舒张期末内径(left ventricular diastolic diameter，LVDd)、室间隔厚度(interventricular septun thickness diastolic，IVSTd)、左室后壁厚度(left ventricular pesterior wall thickness diastolic，PWTd)、左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)及短轴缩短率(fraction shortening，FS)，测量左心室各壁不同节段收缩期、舒张早期及舒张晚期峰值应变率SR(SRs、SRe、SRa)，计算E velocity/A velocity(E/A)比值，计算方法如下。

公式1：左室FS(%)=(LVDd－LVDs)÷LVDd ×100% (1)

公式2：E/A=E峰最大血流速度÷A峰最大血流速度 (2)

(2)观察心肌酶的生化检测结果。生化检测内容包括谷草转氨酶(AST)、肌酸磷酸激酶同功酶(CKMB)、乳酸脱氢酶(LDH)、乳酸脱氢酶(CPK)以及α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)。

1.7 统计学方法

采用SPSS 12.0统计软件进行数据分析。所有计量资料以均数±标准差(±s)表示，多组间比较采用单因素方差分析，化疗后与化疗前两组间比较采用两样本配对t检验，以P＜0.05为差异有统计意义。

2 结果

2.1 临床化疗情况

在90例患者中，有84例全部完成预定6周期的化疗，有6例分别因为骨髓抑制(1例)、失访(8例)而退出研究。入组患者发生胃肠道反应45例(占53.47%)、血细胞减少28例(占33.33%)、心悸症状12例(占14.28%)。

2.2 化疗前后应峰值变率参数的变化

患者的峰值应变率SRe、SRa在化疗的第4周期时发生降低，到第5周期时与化疗前相比基底部SRe、SRa明显减低，差异有统计学意义(F=1.923，F=2.245；P＜0.05)。随着表阿霉素累积量的增加，在第6周期时，SRs较化疗前显著降低，化疗后第6周期与化疗前基底部、中部比较应变率参数有显著性差异，且有统计学意义(t=2.334，t=2.401；P＜0.05)，见表1。

2.3 化疗前后常规超声心动图参数的变化

化疗6个周期后，患者的LAD、LVDd、IVSTd、LVDs、PWTd、FS和LVEF较化疗前相比，差异无统计学意义；而E/A比值化疗后(1.24±0.38)显著低于化疗前(1.36±0.82)，两者比较差异有统计学意义(t=2.953，P＜0.05)。

2.4 化疗前后血清心肌酶的变化

与治疗前相比，患者在第5周时CK、CK-MB有所升高，但差异无统计学意义，第6周期化疗后，AST、LDH、CK-MB和HBDH水平与化疗前相比有显著升高，差异有统计学意义(t=1.9911，t=1.231，t=2.301，t=1.844，t=1.599；P＜0.05)，见表2。

表1 患者不同时间不同部位峰值应变率参数的比较(s-1，±s)

表1 患者不同时间不同部位峰值应变率参数的比较(s-1，±s)

注：表中*为化疗后第5周与化疗前比较，差异有统计学意义(F=1.923，F=2.245；P＜0.05)。

?

表2 患者化疗前后血清心肌酶的比较(±s，U/L)

表2 患者化疗前后血清心肌酶的比较(±s，U/L)

注：表中*为化疗后6周与化疗前比较P＜0.05。

?

3 讨论

在我国，乳腺癌在城市中的发病率为女性恶性肿瘤的第二位，一些大城市中已经上升至第一位，农村中为第5位[5-7]。表阿霉素-表柔比星(EPI)是新型蒽环类抗肿瘤药，其杀伤肿瘤细胞的能力较阿霉素类药物显著提高，且在体内代谢快，排泄快，给药后在心脏的浓度低，故心脏毒性较低，但累积到一定剂量仍可由于产生的氧自由基和阿霉素醇代谢产物，而引起不可逆性心肌损害，影响心肌能量代谢和心脏收缩舒张功能，心内膜心肌活检可见心肌细胞空泡变性和水肿，肌原纤维溶解，心肌呈灶性或弥漫性坏死，间质纤维化[8-10]。其剂量积累性的心肌毒性，限制了该类药物的应用。因此早期检测EPI的心脏毒性，及时调整治疗方案，对提高患者的治疗效果，降低治疗相关病死率至关重要。目前，临床上强调检测心肌酶的同工酶，即血清CK-MB等指标。LDH和AST广泛存在于心脏、肝脏、肺和人体各组织内。组织一经损伤，血清LDH即见升高[11]。常规超声心动图是目前临床上常使用进行心功能的方法。本研究结果表明，当表阿霉素累积量达420 mg/m2时，心肌酶增高，与文献研究结果一致，而在第6周期结束时，E/A比值要显著低于化疗前[12-13]。心肌酶的动态变化以及超声心动图的参数指数是表阿霉素致乳腺癌患者心肌损害的参考指标，但出现较晚，不能作为早期评价表阿霉素致患者心肌损害的敏感指标。

应变率显像技术是基于组织多普勒显像技术发展起来的新技术，在组织多普勒速度成像条件下，测量左心室壁不同节段收缩期、舒张早期和舒张末期的峰值应变率SR值[14]。应变率显像技术可实时测量心肌的形变程度及速率，反映心肌舒缩变形的速度，其测量结果相对的不受呼吸和心脏整体运动以及周围心肌牵拉效应的影响，克服了组织速度成像受邻近节段心肌运动及心脏整体运动影响的局限性，更加准确地判断局部心肌的实际运动情况，为判断心肌运动提供了有力的依据[15-16]。研究表明，应变率显像可早期发现局部心肌舒张功能改变，可用来对心肌局部舒张功能的改变进行早期检测[17-18]。本研究结果发现，随着表阿霉素的累积量的增加，对峰值应变率的影响逐渐增大，而且心肌损害处于亚临床阶段，即可以观察到应变率的异常。患者的SRe、SRa在化疗的第4周期时即发现降低，到第6周期时，SRs也发现有显著的降低，这表明患者的舒张功能受损早于收缩功能受损。其原因可能是由于蒽环类药物一开始表现出心肌细胞调节游离钙离子(Ca2+)功能障碍，使心肌细胞内的Ca2+浓度水平增加，导致左心室主动松弛功能的受损，从整体上看首先会影响心脏的舒张功能，而对收缩功能的影响并未显现。因此，应变率成像能够早期反映表阿霉素致乳腺癌患者左室局部功能的损害，可能是评价表阿霉素致乳腺癌患者左心功能早期损害的敏感指标[19]。

乳腺癌患者化疗过程中，随表阿霉素累计量的增加，应变率成像较早出现异常，而心肌酶和常规超声心动图指标则较晚出现异常。

[1]Alhajj M，Wicha MS，Benitohernandez A，et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100(7)：3983-3988.

[2]Muraoka S，Miura T.[Free radicals mediate cardiac toxicity induced by adriamycin][J].Yakugaku Zasshi，2003，123(10)：855.

[3]You JS，Pan TL，Lee YS.Protective effects of Danshen (Salvia miltiorrhiza) on adriamycininduced cardiac and hepatic toxicity in rats[J]. Phytother Res，2007，21(12)：1146-1152.

[4]Hanry WL，徐智章.美国超声心动图学会两维超声心动图命名及标准委员会的报告[J].国际心血管病杂志，1981(4)：233-237.

[5]郑莹，吴春晓，张敏璐.乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征[J].中国癌症杂志，2013，23(8)：561-569.

[6]吴旦平，张红丹，符炜，等.乳腺癌筛查在我国农村妇女早期乳腺癌诊断中的作用及知信行现状分析[J].中国医药导报，2015，12(17)：35-37，46.

[7]Fan L，Strasser-weippl K，Li JJ，et al.Breast cancer in China[J].Lancet Oncol，2014，15(7)：e279-e289.

[8]Ryberg M，Nielsen D，Cortese G，et al.New Insight Into Epirubicin Cardiac Toxicity：Competing Risks Analysis of 1097 Breast Cancer Patients[J]. J Nati Cancer Inst，2008，100(15)：1058-1067.

[9]Vulsteke C，Pfeil AM，Maggen C，et al.Clinical and genetic risk factors for epirubicin-induced cardiac toxicity in early breast cancer patients[J]. Breast Cancer Res Treat，2015，152(1)：67-76.

[10]李文瑜，费洪文，陆泽生.无创监测表阿霉素心脏毒性-组织多普勒超声心动图[J].中国病理生理杂志，2006，22(10)：1983-1986.

[11]符君，王宛怡，唐秋琼，等.心肌酶检测在体外心脏毒性评价中的作用[J].毒理学杂志，2012(4)：274-278.

[12]Liye XU，Song C，Jiang K.Clinical observation of amifostine for releasing cordis toxicity of epirubicin[J].China Modern Medicine，2011.

[13]Hartopo AB，Puspitawati I，Gharini PP R，et al. Platelet microparticle number is associated with the extent of myocardial damage in acute myocardial infarction[J].Arch Med Sci，2016，3(3)：529-537.

[14]Sutherland GR，Claus P，D'Hooge J，et al.Strain and strain rate imaging：a new clinical approach to quantifying regional myocardial function[J].J Am Soc Echocardiogr，2004，17(7)：788-802.

[15]Ingul CB，Stoylen A，Slordahl SA.Recovery of stunned myocardium in acute myocardial infarction quantified by strain rate imaging：a clinical study[J]. J Am Soc Echocardiogr，2005，18(5)：401-410.

[16]Qu HY，Yao GH，Sun WY，et al.Assessment of ischemic myocardium by strain-rate imaging during adenosine stress echocardiography[J].Int J Cardiovasc Imaging，2007，23(6)：725-732.

[17]Støylen A，Slørdahl S，Skjelvan GK，et al.Strain rate imaging in normal and reduced diastolic function：comparison with pulsed Doppler tissue imaging of the mitral annulus[J].J Am Soc Echo cardiogr，2001，14(4)：264-274.

[18]段炼，黎春雷，黄润青，等.应变率显像对糖尿病患者左室心肌局部收缩及舒张功能的研究[J].中国超声医学杂志，2006，22(9)：671-673.

[19]Vitelli MR，Filippelli A，Rinaldi B，et al.Effects of docosahexaenoic acid on [Ca2+](i) increase induced by doxorubicin in ventricular rat cardiomyocytes[J].Life Sci，2002，71(16)：1905-16.

A evaluation of strain rate imaging for cardiotoxity caused by chemotherapy drugs/LIU Jun-feng, SU Jing, LI Chao-xi, et al//China Medical Equipment,2017,14(7):80-83.

Objective: To explore the advantages of strain rate imaging in evaluating the effect of epirubicin for left ventricular myocardial regional systolic and diastolic function of patients with breast carcinoma. Methods: 90 patients with breast carcinoma

FEC chemotherapy (5- Fu, epirubicin and cyclophosphamide) were enrolled in the self- control study. There were 6 chemotherapy periods of them were observed, and the detection of myocardial enzyme, routine echocardiography and strain rate imaging for patients were implemented before one day of chemotherapy and after fifth day of chemotherapy, respectively. Results: The results of strain rate imaging revealed, with the increasing of cumulant of epirubicin, the SRe and SRa of basilar part post-chemotherapy were obviously decreased than that pre-chemotherapy at fifth period, and the differences between pre and post chemotherapy were significant (SRe: F=1.923, P＜0.05; SRa: F=2.245, P＜0.05). At sixth period, the SRs was obviously decreased, and the difference between them was significant ( basilar part: t=2.334, P＜0.05, middle part: t=2.401, P＜0.05). The results of routine echocardiography revealed that the E/A of patients post chemotherapy was significant lower than that of patients pre chemotherapy (t=2.953, P＜0.05) in 6th period. On the other hand, the AST, LDH, CK, CK-MB and HBDH of post chemotherapy were significant higher than that of pre-chemotherapy (t=1.9911, t=1.231, t=2.301, t=1.844, t=1.599, P＜0.05). Conclusions: The strain rate imaging can relatively precisely reflect the effect of epirubicin for left ventricular function of patient with breast carcinoma in early stage.

Strain rate imaging; Echocardiography; Epirubicin; Cardiotoxity; Breast carcinoma

Department of Ultrasound, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, Zhangjiakou 075000, China.

刘俊峰,男,(1980- ),本科学历，主治医师。河北北方学院附属第一医院超声科，从事超声诊断工作。

2017-04-05

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2017.07.020

1672-8270(2017)07-0080-04

R994.39

A

河北省卫生厅科研基金(20160360)“比较普通超声心动图与超声心动图应变率显像对化疗药物所致的心脏毒性的诊断价值”

①河北北方学院附属第一医院超声科 河北 张家口 075000

②河北北方学院附属第一医院呼吸内科 河北 张家口 075000