缺血性脑卒中复发与阿司匹林抵抗的相关性研究

李 钊， 董 梅， 李世平， 赵仕琪， 槐瑞雪， 史肖鹤， 李震中

缺血性脑卒中复发与阿司匹林抵抗的相关性研究

李 钊1， 董 梅2， 李世平2， 赵仕琪2， 槐瑞雪2， 史肖鹤2， 李震中2

目的 观察缺血性脑梗死初发以及复发患者阿司匹林(ASP)疗效，探讨缺血性脑梗死复发与阿司匹林抵抗(AR)的关系，并对复发患者的危险因素进行相关性分析。方法 采用回顾性研究方法，将急性缺血性脑梗死患者分为初发组和复发组，复发组入院后即行血栓弹力图(TEG)检测，初发组规律服用ASP后1 m进行TEG检测，比较初发组及复发组AR发生率。并对患者生化指标、TOAST分型及危险因素等进行Logistic回归分析，探讨缺血性脑梗死复发的临床相关因素。结果 初发组AR发生率为28.57%；复发组AR发生率为56.76%。复发组AR明显高于初发组(P<0.01)。糖尿病、冠心病在复发组出现率高(P<0.05)；年龄、性别、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、动脉粥样硬化型、BMI、TG、CHOL、LDL、HDL、HCY及hs-CRP的水平两组差异无显著性(P>0.05)。对P<0.1危险因素的Logistic回归分析示AR、糖尿病与缺血性脑梗死复发明显相关。结论 AR能显著增加缺血性脑梗死复发风险；糖尿病增加缺血性脑梗死复发风险。

阿司匹林抵抗； 血栓弹力图； 缺血性脑梗死； 复发风险

脑血栓形成的主要病理学基础是血小板与动脉粥样硬化的相互作用。抑制血小板活化、减少及稳定动脉粥样硬化斑块是预防脑梗死复发的重要治疗策略。ASP作为主要的抗血小板药物，已被广泛应用于临床。尽管ASP在很大程度上能预防血栓事件的发生，但有研究显示仍有将近1/4的患者在接受正规ASP治疗后再次发生缺血性卒中事件[1]，有学者将之称为“AR”。AR定义为各种实验室检查技术均提示抵抗。TEG从血小板聚集、凝血、纤溶等整个动态过程来监测凝血过程，它能够动态反映凝血因子、纤维蛋白原、血小板功能及纤溶情况，是整体评价凝血功能的一个敏感实验，通过检测反应时间、凝固时间、凝固角、最大振幅等指标很好的显示凝血功能，是评价血液凝固状态的敏感方法，可为血栓性疾病是否存在高凝状态提供有力证据[2]。

本研究通过TEG检测入选缺血性脑卒中患者服用ASP后的疗效，观察长期服用ASP后再发脑梗死与首次发作脑梗死之间AR差别，分析AR与脑梗死复发的关系。

1 研究对象与实验方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准 采用回顾性研究方法，选取2014年6月-2015年9月在河北医科大学第二医院神经内科住院的急性缺血性脑梗死患者，所有入选患者均行头部MR 1.5检查证实有新发梗死灶。

1.1.2 分组 初发组，年龄≥18岁；有病史、体征及影像学资料证实的首次发作的急性缺血性脑梗死，于入院48 h内规律服用ASP 100 mg/d ，观察至少10 m无复发者；复发组，近1 y内患缺血性脑卒中，经过住院治疗稳定后长期规律口服ASP 100 mg/d抗血小板治疗，再次出现缺血性脑卒中临床事件。所有患者均签署知情同意书。所有患者均行TEG检测。

1.1.3 排除标准 (1)短暂性脑缺血发作(TIA)患者；(2)服用其他抗血小板药物或抗凝药；(3)有严重消化性溃疡或其他消化系统疾病不能坚持规律口服拜阿司匹林患者；(4)血小板计数<100×109/L或血小板计数>400×109/L、血红蛋白<90 g/L或血红蛋白>169 g/L；(5)有严重肝肾功能不全者、恶性肿瘤、血液病、恶性高血压、严重感染及免疫系统疾病；(6)近期有活动性出血者；(7)房颤患者；(8)心源性脑梗死患者。

1.1.4 剔除标准 (1)临床资料不全患者；(2)停药或间断服用ASP患者。

1.2 实验方法

1.2.1 实验材料 拜阿司匹林肠溶片100 mg/片，德国拜耳医药有限公司。TEG及配套进口试剂，包括高龄土促进剂(1% kaolin液)及原厂质控(Control)，激活剂A(由蝮蛇血凝酶和血小板ⅩⅢa因子混合而成)、AA和ADP，肝素化抗凝管及枸橼酸抗凝管由美国BD公司生产。

1.2.2 TEG测定 初发缺血性脑卒中患者在规律服用ASP 100 mg/d 1 m后采血，复发患者在入院次日采血；均为晨起肘部空腹静脉血10 ml(2管)，置于枸橼酸钠抗凝管混匀后送检，用AA为诱导剂测定血小板抑制率，采血至检测时间在2～3 h内完成。AR定义为TEG检测经AA诱导剂诱导的血小板抑制率<50%，AS(阿司匹林敏感)定义为血小板抑制率≥50%。

1.2.3 实验室检查 所有受试者在入院后24 h内完善血尿便三大常规、生化、凝血常规、HCY等临床指标。

1.2.4 临床资料 所有受试者完善临床资料，并记录性别、年龄、体重、身高、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病等病史。

2 结 果

2.1 一般资料 2014年6月-2015年9月期间共入组116例急性缺血性脑卒中患者，男性81例，女性35例。平均年龄(59.53±9.78)岁。其中初发组42例[男28例，女14例，平均年龄(58.36±10.54)]；复发组74例[男53例，女21例，平均年龄(60.19±9.33)]。

2.2 TEG结果 急性缺血性脑卒中初发组12例为AR，30例为AS，AR发生率为28.57%；复发组42例为AR，32例为AS，AR发生率为56.76%。初发组中AR发生率明显低于复发组AR发生率，P<0.01，说明急性脑梗死复发组AR发生率较初发组高。

2.3 两组临床资料比较 复发组糖尿病(P=0.002)、冠心病(P=0.043)的发生比例较高。两组在性别、年龄、高血压、高脂血症、吸烟史、饮酒史、大动脉粥样硬化型、TG、CHOL、HDL、LDL、HCY以及hs-CRP等因素比较差异无统计学意义P>0.05(见表1)。

2.4 AR与复发相关分析 将缺血性脑梗死是否复发作为Logistic回归模型的因变量，将单因素分析中P<0.1的危险因素纳入模型中，显示AR与脑梗死复发相关(见表2)。

表1 两组间一般临床资料比较

与初发组对比*P<0.05

表2 阿司匹林抵抗与缺血性脑梗死复发的Logistic分析

糖尿病病史、AR是脑梗死复发的独立危险因素*P<0.05

3 讨 论

最近大量研究显示，尽管长期规律服用ASP，仍有部分患者不能有效抑制血小板功能，从而导致血管事件的发生，该现象被称为“AR”[3]。发生AR时，ASP对血小板活性抑制作用降低，心脑血管疾病事件发生率增高。目前国内常用的评价ASP疗效的方法为光学比浊法(LTA)，对于TEG在抗血小板药物抵抗方面的应用较少，我们通过TEG检测发现首次发作的缺血性脑梗死患者其AR发生率为28.57%。国外文献报道，由于检测方法及人群的不同，AR发生率在5%～60%之间[4]。Krasopoulos等[5]对2930例心血管疾病患者进行荟萃分析发现AR患者增加了再发心血管事件的风险(OR3.85；95%CI：3.08～4.80；P<0.001)、脑血管事件风险(OR3.78)以及死亡风险(OR5.99；95%CI：2.28～15.72；P<0.003)。本研究结果显示复发组AR发生率(56.76%)明显高于AS组(28.57%)，同时对危险因素进行回归分析发现AR可使缺血性脑梗死复发增加3.157倍(OR3.157；95%CI：1.33～7.49；P<0.01)，其结论与国外的荟萃分析结论大致相符，提示AR在缺血性脑梗死复发过程中起着重要作用。鉴于血栓预防的重要性，美国心脏病学学会发表指南[6]推荐对具有冠脉支架内血栓形成高风险患者应进行血小板功能检测(Ⅱ级推荐，C级证据)。TEG检测具有方便、快捷、准确等优点，对具有脑血栓形成高风险患者应进行TEG检测ASP疗效，尽早发现AR患者，有助于二级预防降低不良事件的发生。

本研究通过进一步分析影响缺血性脑梗死患者复发的因素发现，合并糖尿病病史或冠心病病史患者其脑梗死复发比例较高，与Liu等研究相符[7]。中国国家卒中登记(CNSR)数据显示糖尿病与3～6个月内死亡或致残及卒中复发风险增加有关，可见糖尿病是中国缺血性卒中独立的危险因素[8]。本研究进一步通过多因素分析证实合并糖尿病患者与缺血性卒中复发显著相关。ACROSS-China[9]研究显示糖调节异常对卒中患者1 y死亡、致残及卒中复发的影响程度高于正常糖代谢，因此卒中治疗领域对血糖异常的关注应扩大到糖代谢异常，从而积极控制血糖，降低缺血性卒中的复发、致残及死亡率。Simpson[10]等对31项研究共纳入2147例糖尿病患者进行系统分析，结果表明超过1/5的糖尿病患者服用ASP后仍然具有血小板高反应性，提示ASP治疗失败，其原因可能为：血糖升高使血小板对ASP的敏感性降低；同时增加ASP介导的血小板蛋白的乙酰化反应，增高血小板聚集粘附；血糖升高可使体内ASP水解增加，降低ASP疗效；而糖代谢异常患者常伴有胰岛素抵抗，胰岛素抵抗是导致患者P2Y12途径血小板聚集率增高的原因之一，可见糖尿病是卒中的高危因素，同时也与ASP抵抗高度相关。伴有糖尿病的心脑血管疾病患者血小板有更高的凝集性，更易形成血栓，对于有AR的患者建议应用抗氧化剂治疗或食用富含抗氧化作用的食物，有助于抑制血小板高活性及高聚集性[11]。

目前对于AR的发生机制尚不明确，多项研究发现可能与药物动力学和独立的血小板活化途径等有关，另外治疗时间、剂量不足、药物相互作用和药物依从性差等也与药物抵抗相关，近年来大量研究证明AR与基因密切相关，关于基因这一方面，我们将在后续研究中进一步探讨。AR与单核苷酸多态性、炎症、代谢综合征及miRNAs的作用有关[12]。服药依从性差是许多患者的一个重要原因，再就是炎症状态下血小板数量增多，如动脉粥样硬化及其并发症可导致血小板快速再生，而常规日剂量的ASP只有部分抑制作用。最近的进展包括：血小板糖蛋白Ⅲa是AR的潜在的生物学标志物，阴离子通过泵出机制将ASP与血小板分离并从细胞内排出[13]。

本研究发现AR与缺血性脑卒中复发密切相关。因此对患者进行早期筛选，能够正确评估药物疗效及继发血栓事件的风险性，指导脑梗死患者实施个体化治疗，从而改善临床预后，为开展二级预防给予合理有效抗血小板药物提供依据。本研究仍存在一些不足。第一，病例数目较少，存在一定的局限性，还需要多中心，大样本例数的进一步证实；第二，对于具体机制还需要进一步探讨，遗传机制可能起重要作用。

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[2]Bowry R,Fraser S,Archeval-Lao JM,et al.Thrombelastography detects the anticoagulant effect of rivaroxaban in patients with stroke[J].Stroke,2014,45(3):880-883.

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[13]Floyd CN,Ferro A.Mechanisms of aspirin resistance[J].Pharmacol Ther,2014,141(1):69-78.

Recurrence of ischemic stroke associated with aspirin resistance:a correlation study

LIZhao,DONGMei,LIShiping,etal.

(DepartmentofNeurology,KeyLaboratoryofNeurologyofHebeiProvince,TheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

Objective To investigate aspirin efficacy in ischemic cerebral infarction of primary attack and recurrent patients,to discuss the relationship between recurrence of ischemic cerebral infarction and aspirin resistance.And then analysis the risk factors of recurrent ischemic cerebral infarction patients.Methods By retrospective study,We enrolled patients with acute,ischemic cerebral infarction,according to the number of clinical onset,all patients can be divided into primary group and recurrent group.All cases were detected aspirin efficacy through thromboelastography(TEG) after regular use of aspirin at least 1 month.Compare the aspirin.The risk factors were analyzed by Logistic regression analysis,then discussed the correlation between risk factors and recurrent ischemic cerebral infarction.Results The incidence of AR in primary group was 28.57%.The incidence of AR in recurrence group was 56.76%.The incidence of AR in recurrence group was significantly higher than that in primary group (P<0.01).Diabetes mellitus and coronary heart disease (CHD) in recurrence group were higher by statistically significant (P<0.05).The risk factors ofP<0.1 were selected by logistic regression analysis showed that recurrence were significantly correlated with AR and diabetes.Conclusion AR can remarkably increase the recurrent risk of ischemic cerebral infarction.Diabetes may increase the recurrent risk ischemic cerebral infarction.

Aspirin resistance; Thrombelastogram; Ischemic cerebral infarction; Recurrent risk

1003-2754(2017)06-0497-03

2016-12-09；

2017-03-29

河北省科技厅项目(No．15967727D)

(1.河北医科大学第三医院神经外科，河北 石家庄 050051；2.河北医科大学第二医院神经内科，神经病学河北省重点实验室，河北 石家庄 050000)

李震中，E-mail：969266082@qq.com

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