胆囊癌手术方式选择及预后因素探讨(附92例报道)

张勇 任光学 冯变喜 李锐

胆囊癌手术方式选择及预后因素探讨(附92例报道)

张勇 任光学 冯变喜 李锐

目的 分析原发性胆囊癌的外科治疗效果及预后因素。方法 原发性胆囊癌患者92例，采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，通过Cox比例风险回归模型分析多因素对预后的影响。结果 92例患者术后平均生存期15.49个月，中位生存期10.54个月；1年生存率45%，3年生存率37%，5年生存率13%。单因素分析显示，病理分级、肿瘤浸润深度、CA19-9、癌胚抗原、TNM分期、治疗方式与预后有关(P均<0.05)。通过Cox模型分析多因素显示，TNM分期(HR=9.779，95%可信区间：2.262～42.276，P<0.05)，病理分级(HR=3.015，95%可信区间：1.145～7.938，P<0.05)，治疗方式(HR=2.213，95%可信区间：1.513～3.238，P<0.05)为影响胆囊癌预后的独立危险因素。结论 胆囊癌的早期诊断率低，临床更多见中晚期患者。及时合理的手术可改善胆囊癌患者预后，本组Ⅰ、Ⅱ期患者行胆囊癌根治后生存率高于单纯的胆囊切除；Ⅲ、Ⅳ期患者行胆囊癌根治后生存率仍高于姑息手术；TNM分期越高，预后越差；肿瘤分化程度影响胆囊癌的预后，分化程度越低，预后越差。

原发性胆囊癌； 根治性切除； 预后； 多因素分析

胆囊癌是胆道系统较为常见的恶性肿瘤，恶性程度高且早期诊断困难，患者常缺乏特异性症状。目前胆囊癌的发病率有逐渐增多的趋势，且胆囊癌患者的手术切除率和生存率均不理想，预后差。根治性切除术仍是其目前治疗的有效手段。我们对92例原发性胆囊癌患者的临床资料进行分析。现报道如下。

对象与方法

一、对象

1.一般资料：山西医科大学附属人民医院和湖北省宜昌市夷陵医院普外科2009年1月～2014年12月收治的原发性胆囊癌患者186例，剔除未手术治疗、重复入院、资料不完整的患者，入选92例。92例患者中，男37例(40.2%)，女55例(59.8%)；男∶女=1∶1.5。年龄47～87岁，平均年龄(67.0±9.6)岁。合并胆囊结石61例(66.3%)。单纯右上腹痛51例(55.4%)，腹痛伴黄疸24例(26%)，无痛性黄疸9例(9.8%)，腹部包块2例(2.2%)，无临床症状6例(6.5%)。选取外周血清肿瘤标志物CA19-9、癌胚抗原(CEA)为观测指标。CA19-9阳性率57.6%，CEA阳性率28.3%。

2.影像学诊断：92例患者术前B超检查87例，诊断53例，诊断率61.0%；CT检查56例，诊断35例，诊断率62.5%；核磁共振检查82例，诊断54例，诊断率66.0%；7例行腹腔镜胆囊切除时意外发现。影像学分型：根据影像学表现并根据肿瘤形态特点对92例患者进行分型：(1)胆囊壁增厚型24例(26.1%)；(2)胆囊腔内肿块型16例(17.4%)；(3)胆囊窝区肿块型12例(13%)；(4)肝方叶受侵型7例(7.6%) ；(5)肝门部梗阻型11例(12.0%)；(6)胰头部肿块型7例(7.6%)；(7)混合型(两种类型以上)15例(16.3%)。

3.病理诊断：92例患者腺癌79例(85.9%)，腺鳞癌4例(4.3%)，黏液腺癌3例(3.3%)，腺瘤癌变5例(5.4%)，小细胞神经内分泌癌1例(1.1%)。组织病理学分级高分化16例(17.4%)，中分化45例(48.9%)，低分化31例(33.7%)。TNM分期(AJCC，2010)：Ⅰ期26例(28.3%)，Ⅱ期7例(7.6%)，ⅢA期8例(8.7%)，ⅢB期15例(16.3%)，ⅣA期11例(11.9%)，ⅣB期25例(27.2%)。11例侵犯浅肌层(11.9%)，16例侵犯深肌层(17.4%)，65例侵犯浆膜层及以外(70.7%)(其中56例位于胆囊游离面，7例靠近胆囊床面)。

图1 92例胆囊癌患者总体生存曲线

图2 TNM分期，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ生存率比较

4.治疗方式：本组92例行腹腔镜胆囊切除术10例，开腹胆囊切除7例，胆囊癌根治38例，胆囊癌扩大根治术3例，姑息手术34例(剖腹或腹腔镜下探查加活检4例，单纯病灶切除术25例，病灶切除加胆肠吻合5例)。

5.随访：对92例患者进行电话随访，最短随访时间3个月，最长随访时间69个月；最后一次随访时间为2015年8月，生存时间用月表示。

二、方法

采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，通过Cox比例风险回归模型分析多因素对预后的影响

三、统计学处理

应用SPSS 17.0软件对数据进行分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率组间比较采用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型分析胆囊癌临床病理因素与预后的关系。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.生存情况：92例患者86例获得随访，其中12例仍带瘤生存；失访6例，失访率6.5%。术后平均生存期15.5个月，中位生存期10.5个月。1年生存率45.0%，3年生存率37.0%，5年生存率13.0%。生存函数见图1。

2.单因素分析：采用Kaplan-Meier法研究与胆囊癌预后有关的因素，包括年龄、性别、是否合并胆囊结石、病理分级、肿瘤浸润深度、CA19-9、CEA、手术方式、TNM分期9个因素(表1)。组间比较用Log-rank检验，结果显示，病理分级、肿瘤浸润深度、CA19-9、CEA、TNM分期、治疗方式与患者预后有关(P均<0.05)。其中，Ⅰ、Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05(图2)；肿瘤不同分化程度生存率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，分化程度越低，预后越差。患者性别、年龄、是否合并结石、病理分型与胆囊癌预后无相关性。

本组研究中Ⅰ、Ⅱ期患者单纯胆囊切除组与胆囊癌根治组生存率比较有统计学意义(P<0.05)；为排除其他混杂因素(年龄、性别、CA19-9、CEA)的影响，进一步用Cox模型多因素分析，结果显示，年龄(P=0.074)性别(P=0.134)、CA19-9(P=0.075)、CEA(P=0.084)与患者的预后无相关性，说明Ⅰ、Ⅱ期患者行胆囊癌根治性切除5年生存率高于单纯性胆囊切除。

Ⅲ、Ⅳ患者胆囊癌根治组与姑息手术生存率比较差异有统计学意义(P<0.05)，进一步用Cox模型多因素分析结显示，性别(P=0.254)、CA19-9(P=0.081)、CEA(P=0.098)、年龄(P=0.246)与患者的预后无相关性，说明Ⅲ、Ⅳ期患者行胆囊癌根治性切除5年生存率高于姑息性切除。

3.多因素分析：通过Cox模型分析多因素结果显示TNM分期、病理分级、治疗方式为影响胆囊癌预后的独立危险因素。见表2。

表1 影响胆囊癌患者预后的单因素分析

表2 影响原发性胆囊的预后多因素Cox回归分析结果

讨 论

胆囊癌患者获得治愈的唯一方法是早期及时根治性手术[1]。胆囊癌缺乏特征性表现，早期诊断困难。石景森等[2]报道早期诊断率仅16.68%。本组92例术前诊断率仅10.87%。本研究结果显示，病理分级、肿瘤浸润深度、CA19-9、CEA、TNM分期、手术方式与预后有关。通过Cox模型分析多因素结果显示TNM分期、病理分级、治疗方式为影响胆囊癌预后的独立危险因素，提示如何提高胆囊癌的早期诊断率、及时选择合理的手术方式是改善胆囊癌患者预后的重要环节。

Tis或T1a期胆囊癌单纯胆囊切除术5年生存率可达100%[3]。由于胆囊床侧胆囊壁没有浆膜层，同时胆囊淋巴系统存在于肌层与浆膜之间，肿瘤细胞可通过胆囊静脉回流造成肝床的微转移，因此，胆囊床侧胆囊癌可能有极早的淋巴转移。本组资料中发现1例类似病例，尽管术后病理分期为T1a期低分化腺癌，然而行单纯胆囊切除术后3个月即出现肝脏、腹腔广泛转移。Fong等[4]分析1989～1996年美国肿瘤数据库10705例胆囊癌资料发现，也有T1a期胆囊癌早期发生肝脏转移的情况。因此，对于T1a期胆囊床侧胆囊癌也应与T1b期胆囊癌处理方式一样，选择包括肝楔形切除术在内的胆囊癌根治术。对于Ⅱ期患者，若胰头后上方(13a组)淋巴结阴性，则行胆囊连同肝S4b+S5整块切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫。若13a组淋巴结活检阳性，则需行胆囊连同肝S4b+S5整块切除+扩大的淋巴结清扫[4]。本组26例Ⅰ期患者中，17例行单纯胆囊切除术，另外9例患者因病理检查显示肿瘤侵犯浅肌层，加行肝十二指肠韧带淋巴结清扫(8组、12组)，除去上述1例早期转移并死亡外，其余均达到5年生存。本研究结果显示，Ⅱ期患者胆囊癌根治组生存率高于单纯胆囊切除组。因此，对于Ⅱ期患者，必须行根治性手术。根据中华医学会外科学分会胆道外科学组《胆囊癌诊断和治疗指南》，胆囊癌的根治手术方式需根据术中快速冰冻切片、淋巴结活检查结果进行TNM分期，以指导手术方式的选择[5]。现在一致认为，术中应常规行胰头后上方(13a组)、腹主动脉旁(16组)淋巴结活组织检查，以准确判断淋巴结转移情况及决定淋巴结清扫范围。

目前普遍认为，对于T3和T4期无远处转移患者，可根据术前影像学检查结果作出临床分期，若患者一般情况良好、肝脏及其他脏器功能可以耐受，应尽可能行根治性切除，可明显改善患者5年生存率[6]。然而，对于有远处转移(包括16组淋巴结阳性)的胆囊癌患者是否手术目前尚有争议，一般不提倡手术[7]。也有学者认为针对ⅣA期患者，若可以达到R0切除，可改善患者的预后[8]。对于无法达到R0切除的患者，在患者全身状况允许的情况下，也尽量做到R1切除[9]。本组T3期患者23例，行胆囊连同肝S4b+S5整块切除+扩大的淋巴结清扫15例；胆囊连同右半肝切除+扩大的淋巴结清扫5例；Ⅳ期患者36例中2例ⅣA期行胆囊连同右三肝整块切除+扩大的淋巴结清扫+联合受累脏器切除，术后总体3年生存率、5年生存率明显优于姑息手术组。因此，对于Ⅲ、ⅣA期胆囊癌患者即或是有远处转移只要患者全身状况允许，还是应积极手术治疗。对于ⅣB期不建议手术治疗。

由于胆囊管的特殊解剖位置和淋巴引流的复杂性，胆囊管癌与胆囊体部、底部肿瘤相比，其更易经肝十二指肠韧带转移至胰头、主动脉旁淋巴组织及Glission鞘；与胆囊体部、底部肿瘤比较，胆囊管癌的3、5年生存率更低[10]。王剑明等[11]提出胆囊管癌要比同分期的胆囊癌手术范围更大，一般参照肝门部胆管癌选择合理的手术方式。

胆囊癌因缺乏特异性表现，故早期诊断率低。提高胆囊癌预后的关键是早期诊断并行根治性切除。临床上应提高对胆囊癌生物学特性的认识，增强对高危人群的重视并根据临床分期、患者身体条件选择合适治疗方案。对于早期患者，应采取以根治手术为主的综合治疗，提高生存率，而对于晚期患者，应采取姑息手术或辅助治疗以提高患者生存时间和生存质量。

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(本文编辑：杨泽平)

Choice of surgical approach and analysis of prognostic factors for gallbladder carcinoma：a report of 92 cases

ZHANGYong，RENGuangxue，FENGBianxi，etal.

(DepartmentofGeneralSurgery，YichangYilingHospital，Yichang443100，China)

Objective To investigate the surgical results and the factors influencing the prognosis of primary carcinoma of the gallbladder(PCG).Methods A retrospective clinical analysis was made in 92 cases of PCG.The data were processed with statistical methods including Kaplan-Meier model，Log-rank test in univariate analyses and COX regression model in multivariate analyses.Results The mean survival time was 15.49 months.The median survival time of the full group was 10.54 month.The survival rates at 1-year，3-year，5-year were 45%，37%，13%.Kaplan-Meier analysis showed that pathological grade，tumor infiltration，CA19-9，CEA，TNM stage and surgical treatment were the factors affecting prognosis(allP<0.05).Cox regression analysis revealed that TNM stage(HR=9.779，the confidence interval of 95%：2.262～42.276，P<0.05)，pathological grade(HR=3.015，the confidence interval of 95%：1.145～7.938，P<0.05)，surgical treatment(HR=2.213，the confidence interval of 95%：1.513～3.238，P<0.05)were the independent prognostic factors.Conclusion The early diagnosis rate of gallbladder carcinoma is low，and it is more advanced in the middle and late stage.Radical resection could improve the prognosis patients.In this study，the survival rate of patients with stage Ⅰ and Ⅱafter radical resection was higher than that of simple cholecystectomy；The survival rate of patients with stage Ⅲ and Ⅳ after radical resection of gallbladder carcinoma is still higher than that of palliative surgery.TNM staging，the differentiation of tumor affects the prognosis of gallbladder cancer.

primary carcinoma of the gallbladder； radical resection； prognosis； multivariate analysis

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.012

443100 湖北省宜昌市夷陵医院普外科(张勇、 任光学、李锐)；山西省人民医院肝胆外科 (冯变喜)

任光学，Email：rgx3@sina.com

2017-01-01)