高频重复经颅磁刺激治疗慢性精神分裂症阴性症状的疗效及安全性分析

李朝晖 王江 蔡广超

高频重复经颅磁刺激治疗慢性精神分裂症阴性症状的疗效及安全性分析

李朝晖 王江 蔡广超

目的 探讨高频重复经颅磁刺激对慢性精神分裂症患者阴性症状的疗效及其安全性。方法 将50例阴性症状为主的慢性精神分裂症患者随机分为干预组和对照组，每组25例。2组均维持原有抗精神病药物种类及剂量不变。干预组给予重复经颅磁刺激真刺激，对照组给予假刺激，2组均治疗4周。刺激部位为左侧前额叶背外侧皮质区，刺激频率为10 Hz，刺激强度为100%运动阈值，刺激次数为20次。在基线期、2周(治疗10次)、4周(治疗20次)采用阳性和阴性症状量表(PANSS)、精神性不良反应量表(UKU)、临床总体印象量表(CGI)评价疗效及不良反应。结果 重复经颅磁刺激治疗10次时，干预组与对照组的PANSS量表中总分、阴性症状评分及CGI评分比较差异无统计学意义(P>0．05)，但在治疗20次后，干预组与对照组的PANSS量表中阴性症状评分及CGI评分比较差异有统计学意义(P<0．05)，干预组UKU评分与对照组差异无统计学意义(P>0．05)。结论 高频重复经颅磁刺激合并药物治疗可改善慢性精神分裂症患者的阴性症状，且安全性好。

重复经颅磁刺激；精神分裂症；阴性症状

精神分裂症是一种病因未明的高复发、高致残的重性精神障碍，多于青壮年起病，临床症状复杂多样，但均具有特征性思维、情感、行为的不协调和脱离现实环境的特点，病程多呈慢性迁延性[1，2]。世界卫生组织2004年数据显示，精神分裂症的直接或简介负担约占全球疾病总负担的2.8%[3]。根据近年我国人口总数及精神分裂症患病率推算，目前我国精神分裂症患者达到近1 800万，精神分裂症已经成为影响我国公民健康的严重问题[2]。经过抗精神病药物治疗后，将近30%的患者仅仅有部分缓解，存有残留症状，包括阴性症状、认知功能损伤等，这些症状往往持续存在，严重影响了患者的社会功能和生活质量。虽然与传统抗精神病药物比较,第二代抗精神病药在改善阴性症状方面有很大的提高，但是仍然有相当多的患者存在阴性症状，比如情感平淡、快感缺乏等[4]。目前治疗这些症状可利用的手段仍然很少，在精神分裂症研究领域仍是难点[5]。神经影像学研究认为，精神分裂症患者的阴性症状与背外侧前额叶皮质、基底核、边缘系统等区域的多巴胺功能下降有关[6]。高频重复经颅

磁刺激不仅可以调节脑部的多巴胺功能，而且可以提高前额叶皮质的兴奋性，这些都可以改善阴性症状。近年研究显示，通过前额叶重复经颅磁刺激来治疗阴性症状，有些研究获得了比较好的效果，但是也有一些研究证明重复经颅磁刺激无效[7]。本研究探讨以阴性症状为主的慢性分裂症患者接受高频重复经颅磁刺激合并药物治疗后的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年9月至2016年9月在北京市大兴区精神病医院住院患者。入组患者共50例，采用随机数字表法分为干预组和对照组，每组25例，都保持原来药物治疗不变，干预组接受重复经颅磁刺激真刺激，对照组接受重复经颅磁刺激翻转磁头伪刺激治疗。对照组中1例因依从性差在重复经颅磁刺激治疗4次时停止治疗，但仍按流程完成评估。最终统计50例资料。2组性别比例相同，年龄、受教育年限、病程及药物氯丙嗪等效剂量等差异均无统计学意义(P>0. 05)，50例患者仅1例回族，余均是汉族。见表1。

组别性别比例(例，男∶女)年龄(岁)受教育年限(年)民族家族史病程(年)药物氯丙嗪等效剂量(mg)干预组2∶350．32±7．888．20±0．65均为汉族阳性者4例21．84±9．69378．64±194．10对照组2∶350．24±9．588．48±1．64汉族24例，回族1例阳性者6例24．12±10．6385．56±169．74

1．2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合DSM-5“精神分裂症”诊断标准;②年龄65周岁以下成年人，不限性别;③慢性持续病程2年以上;④近1个月病情稳定，无药物调整;⑤阳性与阴性症状量表(PANSS)的阳性症状评分总分在24分以下，阴性症状分项中至少有一项超4分，且总分超过20分，(病情为中度以上)；⑥受试者或监护人签署知情同意书。

1.2.2 排除标准：①明显兴奋、冲动无法进行有效交流者，需要使用改良电痉挛治疗(MECT)、肌内注射抗精神病药物或使用负荷剂量抗精神病药冲击治疗的患者;②有金属植入物、安装心脏起搏器等重复经颅磁刺激治疗禁忌证;③脑器质性疾病、严重躯体疾病、物质滥用者及妊娠及哺乳期女性。本研究获得北京市大兴区精神病医院伦理委员会审核批准。

1.3 研究设计 本研究随机分组，设立对照组，专职治疗师负责实施治疗，评分员为中级以上精神科医师，对评分员、被试患者、研究者均实施盲法。入组后原有治疗药物的种类和剂量保持不变。

1.4 治疗方法 使用高频磁刺激治疗仪(英国MAGSTIM公司)，“8”字形线圈。重复经颅磁刺激治疗周一至周五每日1次，每次持续40 min，频率10 Hz，持续4周，共32 000次刺激。刺激部位为左侧背外侧前额叶皮质，强度为100%运动阈值。对照组翻转线圈，无明显有效刺激。

1.5 数据收集 分别在基线期、治疗10次(2周)后、治疗20次(4周)后采用PANSS、精神性不良反应量表(UKU)和临床总体印象量表(CGI)评价疗效及安全性。

2 结果

2.1 2组患者PANSS评分比较 重复经颅磁刺激治疗前、治疗10次，干预组与对照组的PANSS量表中P分、N分、G分、T分评分比较差异无统计学意义(P>0．05)，但在治疗20次后，干预组与对照组的 PANSS量表中阴性症状评分比较差异有统计学意义(P<0．05)。见表2。

时间PANSS评分阳性症状分(P)阴性症状分(N)一般病理症状分(G)总评分(T)治疗前 干预组16．44±5．7524．08±3．7632．48±11．3473．00±18．58 对照组14．48±4．5324．00±3．6433．08±9．8371．56±15．52 F值1．7920．0060．040．088 P值0．1870．9390．8420．767治疗10次 干预组15．32±4．9622．44±4．0129．76±9．6467．52±16．03 对照组13．68±4．3523．76±4．1530．96±9．6068．40±14．30 F值1．5471．3090．1940．042 P值0．220．2580．6610．839治疗20次 干预组13．56±3．9520．36±4．3127．36±8．7561．28±14．89 对照组12．80±4．5023．88±3．5629．24±9．3365．92±13．26 F值0．40218．7970．542．053 P值0．529<0．0010．4660．158

2.2 2组患者CGI评分比较 重复经颅磁刺激治疗20次后，干预组与对照组的CGI量表评分比较,差异有统计学意义(P<0．05)。见表3。

治疗前干预组对照组F值P值治疗10次干预组对照组F值P值治疗20次干预组对照组F值P值3．52±0．593．60±0．580．2360．6293．12±0．733．32±0．481．3270．2552．60±0．503．20±0．4121．600<0．001

2.3 2组 UKU 评分比较 治疗基线期有5例“思睡/镇静”患者，3例“震颤”及2例“流涎”患者，治疗结束后无明显变化，干预组和对照组UKU评分差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

精神分裂症中的一种重要类型就是以阴性症状为主，其症状包括言语贫乏、注意障碍、无快感体验、情感平淡、意志缺乏等。这些症状对患者的生活质量及社会功能等方面有严重影响，是导致患者出现精神残疾的重要原因之一[5]。目前以阴性症状为主的精神分裂症发病机制仍不明确，相关研究报道这种类型的精神分裂症多是由于神经元细胞退化和皮层萎缩而引起，且大部分分布于基底核、背外侧前额叶皮质和边缘系统等机体区域，从而导致多巴胺功能出现下降[8-10]。目前，药物仍然是治疗精神分裂症的主要疗法，包括传统的和新型的抗精神病药物，但是这些药物仅限用于阳性症状为主的精神分裂症，而对于改善阴性症状的效果不理想。因此，以阴性症状为主的精神分裂症在临床中逐渐出现了慢性化趋势，且治疗比较棘手，临床中需要开发新的疗法。

1985年，Barker等[11]首先创立了经颅磁刺激治疗技术，该方法基于电磁转换的原理在功能颅外刺激脑部的特定部位进而引发皮层出现神经细胞电活动[12,13]。神经影像学数据显示,通过重复经颅磁刺激不仅可以显著影响神经递质传导活动，也会改善局部和相关的远隔皮层功能，从而诱导功能区域重建。迄今人们不再关注重复经颅磁刺激对精神分裂症的总体治疗效果，而是不断努力用其来改善精神分裂症的幻听、阴性症状及认知功能等具体方面。由于精神分裂症的核心症状群中阴性症状和认知症状的出现是导致患者病程迁延和出现精神残疾的主要原因[4]。目前，一些研究提示[6,14-16]，高频重复经颅磁刺激的可能作用机制：(1)选择性激活边缘系统，增加黑质纹状体和边缘叶系统多巴胺的产生与释放；(2)促使谷氨酸能神经元激活并诱导局部神经元出现电活动，使皮质的可兴奋性得以增强；(3)可提升局部代谢水平;(4)通过改变海马椎体细胞树突和突触结构的参数，最终改善记忆、学习与认知功能等。新近的研究发现，左侧背外侧额叶皮质区被认为是与精神分裂症阴性症状和认知功能最密切相关的区域，应用高频重复经颅磁刺激刺激可以提高该区域的血流量和代谢水平，增强刺激脑区皮质的兴奋性，改善阴性症状与认知症状[13]。

重复经颅磁刺激治疗因其操作具有无创性的特点，使国内外很多学者对其治疗精神分裂症患者阴性症状的疗效产生关注，大量随机对照研究为我们提供了明确可靠的数据。已有的随机对照研究显示，高频经颅磁刺激对于精神分裂症阴性症状的疗效尚可，多数为轻度有效，部分达到中等效果。对于精神分裂症阴性症状的改善作用会随着刺激频率的增加以及刺激强度的提高而疗效增加。但当刺激频率超过20 Hz，强度大于110%时，治疗的不良反应较前有所增加[17-20]。

本研究显示，以阴性症状为主的慢性精神分裂症患者接受10 Hz重复经颅磁刺激治疗后，阴性症状在治疗20次后有所减轻，但在治疗10次时，干预组与对照组的PANSS量表中T分、P分、N分、G分及CGI评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。说明高频重复经颅磁刺激治疗虽然对阴性症状的改善有一定作用，但疗效还取决于治疗参数的设定。本研究的结论提示重复经颅磁刺激治疗精神分裂症阴性症状起效较慢，增加治疗时间有助于阴性症状的进一步改善。另外，UKU评分显示干预组与对照组差异无统计学意义(P>0.05)，治疗过程中均未有癫痫等副反应发生，说明重复经颅磁刺激作为一种无创、无痛的治疗手段，有较好的安全性。

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102600 北京市大兴区精神病医院

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1002-7386(2017)15-2326-03

2017-01-13)