特异性脱敏治疗在过敏性疾病中的应用

朱桢 曹海鹏 齐凤琴 富学东 黄丽萍

特异性脱敏治疗在过敏性疾病中的应用

朱桢 曹海鹏 齐凤琴 富学东 黄丽萍

目的 评价特异性脱敏治疗在过敏性疾病中的作用。方法 对289例过敏性疾病(过敏性鼻炎患者107例，荨麻疹患者81例，过敏性哮喘患者101例)患者进行特异性脱敏治疗。结果 (1)过敏原检测结果提示，尘螨、花粉仍然是致病性较强的致敏原。(2)特异性脱敏治疗后过敏性鼻炎、荨麻疹及过敏性哮喘患者的有效率分别为90.65%、85.19%、88.12%。3组间差异无统计学意义(P>0.05)。(3)治疗有效的过敏性鼻炎患者(97例)起效时间(5.54±2.56)周，治疗有效的荨麻疹患者(69例)起效时间(6.20±2.71)周，治疗有效的哮喘患者(89例)的起效时间(5.02±2.28)周。其中哮喘组起效时间明显短于荨麻疹组(P<0.05)；年龄≤18岁患者起效时间为(4.69±1.73)周，年龄>18岁患者起效时间(5.66±2.63)周。2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。(4)过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性哮喘的复发率分别为21.65%、20.29%、23.60%，3组差异无统计学意义(P>0.05)；年龄≤18岁复发3例，年龄>18岁复发53例。低年龄组率复发明显低于高年龄组。(5)过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性哮喘的复发时间分别为(5.91±1.46)月，(5.80±0.97)月，(5.53±1.60)月，3组间差异无统计学意义(P>0.05)；年龄≤18岁复发时间(6.5±0.87)月，年龄>18岁复发时间(5.7±1.4)月，2组差异无统计学意义(P>0.05)。(6)289例患者中仅有12例出现轻度不良反应。结论 特异性脱敏治疗有效率高，不良反应少，是治疗过敏性疾病的安全有效手段。

过敏性鼻炎，过敏性哮喘，荨麻疹；特异性脱敏治疗；疗效

过敏性疾病又称变态反应性疾病，是指人体与抗原物质接触后发生的异常免疫反应，与生理性免疫反应不同，不但不起保护作用，相反由于反应的过度剧烈而导致生理功能紊乱或组织损伤。变态反应性疾病是目前最常见的慢性疾病之一，发病率在全球范围内逐年上升，已成为全球性的健康问题[1]。变态反应分Ⅳ型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ)。Ⅰ型变态反应在临床上较常见，不同系统有不同的临床表现。过敏性哮喘是变态反应性疾病在呼吸系统的典型表现，患者反复的喘息。耳鼻喉科中的过敏性鼻炎，患者出现水样鼻漏、喷嚏、鼻塞、鼻痒等症状。皮肤科中的荨麻疹，患者表现为反复发作的风团红斑。这些疾病往往反复发作，需长期应用抗组织胺制剂，气管舒张剂，激素等药物。部分患者可急性发作，出现严重过敏性休克，喉头水肿，呼吸困难等临床症状，少数可危及生命。上述药物治疗均为对症治疗，长期药物治疗产生的不良反应，发作病情轻重的不确定性，严重影响了患者的生活质量。积极查找致敏原、避免致敏原是缓解症状的关键，但是对于那些不能避免的致敏原，特异性脱敏治疗是目前治疗此类疾病的有效手段。是目前已知的唯一能改变变态反应疾病患者对变应原免疫的类型，并有可能治愈变态反应疾病的方法[2]。我科于2012至2015年对289例患者(过敏性鼻炎患者107例，荨麻疹患者81例，过敏性哮喘患者101例)进行特异性脱敏治疗，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 289例患者均经临床确诊。其中男133例，女156例;年龄6～75岁，平均年龄(35.12±14.39)岁;病程1～240个月。其中过敏性鼻炎患者107例，男56例,女51例;年龄8～70岁,平均年龄(36.33±15.20)岁;病程1～120个月,平均(18.86±15.12)月；荨麻疹患者81例，男32例,女49例;年龄12～75岁,平均年龄(32.89±12.56)岁;病程1～240个月,平均(18.90±30.40)月；哮喘患者101例，男45例,女56例;年龄6～73岁,平均年龄(35.62±14.81)岁;病程1～120个月,平均(17.22±16.42)月。3组比较年龄、病程、性别比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者在进行脱敏治疗前症状已经持续至少1个月。伴发疾病，高血压3例，冠心病1例，糖尿病1例，鼻中隔偏曲5例，鼻窦炎1例。

1.2 入选与排除标准

1.2.1 入选标准：①所有患者需持续用药才能控制病情的发作。荨麻疹患者应用地氯雷他定(海南普利制药厂)和(或)西替利嗪(宜昌长江制药厂)。过敏性鼻炎患者应用地氯雷他定，布地奈德鼻喷剂(阿斯利康)。过敏性哮喘的患者应用地氯雷他定、西替利嗪及吸入舒利迭(阿斯利康)。②所有患者现病史中未发生过胸闷、过敏性休克或哮喘持续状态。③检测前3 d停用口服抗组织胺药物，外用药物应用不受影响。

1.2.2 排除标准：①剔除皮肤严重划痕阳性的患者。剔除低敏皮肤患者(即阳性对照呈现阴性表现的患者)。②剔除不能合作及不能按时注射者。③剔除严重心肺、肾脏、肝脏疾病及精神类疾病患者。④剔除哮喘大发作期间的患者。既往查过敏原或接触明确致敏物出现过敏性休克，哮喘大发作者。

1.3 材料

1.3.1 配置制剂：吸入性变应原浸液为北京协和医院变态反应科提供,溶媒为山西制药厂生产。将各变应原浸液稀释100 倍(蒿草、葎草、豚草稀释1∶103倍)。

1.3.2 结果判定标准[2]：阴性：局部无反应；可疑：局部小于0.5 cm的丘疹，周围红晕不明显；阳性(+)：丘疹直径0.5～1.0 cm，周围红晕明显；中阳性(++)：丘疹直径1.0～1.5 cm，红晕大，无伪足；强阳性(+++)：丘疹直径大于1.5 cm，红晕，伪足；极强阳性(++++)：强阳性的基础上伴有全身反应。

1.3.3 对照：分别选择1∶100组织胺作为阳性对照及溶媒作为阴性对照。

1.3.4 脱敏药物的初始浓度[3]：对于皮内试验结果为+选择1∶106浓度的致敏原开始进行脱敏治疗；试验结果为++，选择1∶107～1∶108浓度的致敏原开始进行脱敏治疗；试验结果为 +++ 应用1∶108～1∶109浓度的致敏原开始进行脱敏治疗；试验结果为++++ 应用1∶1010～1∶1011浓度的致敏原开始进行脱敏治疗，对于葎草、豚草、蒿草属花粉起始浓度较其他致敏原降低一个梯度。

1.4 方法

1.4.1 变应原的检测：上臂伸侧或背部消毒后进行皮内实验。同时进行阴性及阳性对照。

1.4.2 脱敏治疗：采用皮下注射给药的方式进行脱敏治疗。初始阶段：每周2次，每次剂量从0.1 ml开始至1.0 ml结束。本浓度结束后增加10倍浓度，继续同上注射治疗(即0.1～1.0 ml每周2次注射)。每5周评估患者的疗效，1年后评价患者的疗效。如持续症状无改善则认为治疗无效。维持治疗，当浓度增至1∶102(葎草，豚草，蒿草属花粉1∶103)或患者所能耐受的最高浓度，则每周2次注射0.5 ml，每10次注射天数延长1 d，最后每2周1次，注射0.5 ml。治疗共持续2年。停用治疗后1年评估患者病情复发情况。

1.5 疗效判定[3,4]显效：临床控制，停用临床所有外用及口服用药，皮疹及临床症状无反复。有效：仅偶尔口服用药或外用药，喘息、鼻痒、喷嚏、鼻分泌物增多，鼻黏膜肿胀，皮疹症状较前明显减轻，发作频率明显减少。无效：皮疹及临床症状均无明显缓解，仍需原治疗方案才能控制症状。以临床症状减轻计算起效时间。显效率=显效/总例数×100%，有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1 变应原检测结果 吸入致敏原中粉尘螨、花粉、屋尘、多价真菌、蟑螂，排在前五位。单一过敏的85例，两种过敏的126例，三种及三种以上过敏的78例。见表1。

表1 变应原检测结果

2.2 疗效 显效率过敏性鼻炎组患者共107例，显效40例(37.38%)，有效57例(53.27%)，无效10例(9.35%)，总有效率90.65%。荨麻疹组患者81例。显效36例(44.44%)，有效33例(40.74%)，无效12例(14.81%)，总有效率85.19%。哮喘组101例，显效35例(34.65%)，有效54例(53.47%)，无效12例(11.88%)，总有效率88.12%。 显效率和总有效率3组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 三种过敏性疾病的脱敏治疗后的疗效 例(%)

2.3 脱敏治疗的起效时间 治疗有效的过敏性鼻炎患者(97例)起效时间为(5.54±2.56)周，治疗有效的荨麻疹患者(69例)的起效时间为(6.20±2.71)周，治疗有效的哮喘患者(89例)的起效时间(5.02±2.28)周。其中哮喘组起效时间明显短于荨麻疹组，2组比较差异有统计学意义(P=0.015)。患者中≤18岁(35例)治疗有效的患者(32例)起效时间为(4.69±1.73)周，>18岁(253例)组治疗有效的患者(223例)起效时间为(5.66±2.63)周，2组比较，差异有统计学意义(t=2.03，P=0.043)。见表3。

2.4 特异性免疫治疗1年内复发情况 鼻炎治疗有效97例中，复发21例，复发率21.65%，平均复发时间(5.80±0.97)月。荨麻疹治疗有效患者69例，复发14例，复发率20.29%，平均复发时间(5.80±0.97)月。哮喘治疗有效99例中，复发21例，复发率23.60%，平均复发时间(5.53±1.60)月。3组比较复发人数及复发时间差异无统计学意义(P>0.05)。患者≤18岁，复发3例，>18岁组复发53例(χ2=3.98，P=0.046)。见表3。

表3 特异性脱敏起效时间及复发情况比较

注：与≤18岁比较，*P<0.05

2.5 不良反应 所有患者未出现严重的过敏反应综合症，无诱发哮喘，过敏性鼻炎及加重荨麻疹的病例出现，其中12例患者在注射浓度为1∶103～1∶102脱敏液时，注射部位30 min后至2 h内自觉局部瘙痒，出现风团或红斑，经降低注射剂量(退回上次注射剂量)或降低浓度(将目前所用的注射液稀释10倍)症状缓解，缓解后继续注射症状消失。1例哮喘患者注射药物后出现咳嗽，1 d后缓解，再次注射仍出现咳嗽，降低脱敏液浓度症状缓解。

3 讨论

Ⅰ型变态反应是由 IgE 介导的炎性介质释放的多种免疫细胞、细胞因子参与的一种炎症性疾病。在临床上很常见。这些疾病可急性发作，症状严重，部分患者急性发作时可危及生命。而更多的患者表现为反复不定期的发作，严重影响生活质量[5]。过敏性疾病具有潜伏期长、易复发性等特点。过敏原检测可以明确诱发过敏性疾病的致敏原，从而使患者能够主动减少或避免明确过敏性物质的接触，这对于病情的缓解尤为重要。本次结果提示，尘螨、花粉仍然是目前最常见及致病性最强的致敏原这与北方地区其他大中城市的结果[6]基本一致。

对于过敏性疾病既往的治疗是应用抗组织胺药物，气管舒张剂，激素等药物缓解临床症状。药物在应用过程中会出现各种各样的不良反应。寻找不良反应小，安全有效的治疗方法尤为重要。特异性免疫治疗的主要原理[7]是将提纯的抗原物质少量、 多次、反复、逐渐注入已经发生致敏的机体。刺激机体免疫系统的自我调节，最终达到治疗的目的。Mailhol等[8]认为过敏原免疫疗法疗效明确，是唯一的、有效的治疗Ig E参与的Ⅰ型变态反应性疾病的方法。可以改善患者的临床症状，提高患者的生活质量。一些实验数据提示特异性免疫治疗在过敏性疾病的总有效率高。马燕等[9]研究发现，特异性脱敏治疗在慢性荨麻疹中总有效率为72%。沈立新[10]提示，在儿童哮喘患者脱敏治疗总有效率为89.0%。本实验结果提示，特异性脱敏治疗有效率高，在过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性哮喘的总有效率分别为90.65%、85.19%、88.12%均达到85%以上。接受治疗的患者症状可以明显减轻，部分可以达到临床完全缓解。

本次结果提示，起效时间出现在治疗开始5～7周内。年轻患者有效率明显高于老年组患者。哮喘组起效时间明显较荨麻疹组短。既往研究表明，过敏性疾病患者血中白细胞介素4(IL-4)增高[11]、IFN-γ降低[12]、Th1降低、Th17升高[13]，提示T细胞的功能紊乱。研究者分别在小鼠[14]及人[15]的实验中发现，经过脱敏治疗后IL-4明显降低，白细胞介素10(IL-10)及IFN-γ升高。提示脱敏治疗可能通过调节T 细胞反应起作用[16]。儿童较成人的有效率高，复发率低，可能与儿童在发育过程中免疫系统不稳定，较成人免疫系统更容易调节有关。今后仍需更多的基础实验数据支持。

本研究还发现，接受治疗的患者复发率低，过敏性鼻炎、荨麻疹及过敏性哮喘分别为21.65%(21/97)、20.29%(14/69)、23.60%(21/89)。复发平均发生于停止治疗的5个半月至6个月。李勇[17]在变应性鼻炎免疫治疗的总结中提到，3～4年的特异性免疫治疗可获得7～8年的无症状缓解期。本次试验的复发率偏高，可能与脱敏持续时间较短有关。今后延长脱敏时间后继续观察治疗疗效。

接受治疗的289例患者中仅12例患者出现轻微的不良反应。仅在注射高浓度时出现局部轻微的风团。经降低剂量或浓度后症状缓解。Epstein等[18]在文章中提到，脱敏治疗全身不良反应低，严重的致命不良反应为1/100万，绝大多数为轻中度不良反应。特异性脱敏治疗在过敏性鼻炎、过敏性哮喘、慢性荨麻疹治疗过程中有效率高，不良反应小，值得在临床推荐。

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063000 河北省唐山市协和医院皮肤科

R 765.21

A

1002-7386(2017)15-2311-04

2017-01-16)