阿奇霉素联合糖皮质激素治疗小儿大叶性肺炎临床效果及对血清CRP、IL-6和PCT水平的影响

汤勉 邱燕玲 韩鹏

阿奇霉素联合糖皮质激素治疗小儿大叶性肺炎临床效果及对血清CRP、IL-6和PCT水平的影响

汤勉 邱燕玲 韩鹏

目的 分析阿奇霉素联合糖皮质激素治疗小儿大叶性肺炎的临床效果，及对患儿血清C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukin，IL-6)、降钙素原(procalcitonin，PCT)水平的影响。方法 收治的支原体性大叶性肺炎小儿患者100例，随机分为观察组和对照组，每组50例。观察组采用阿奇霉素治疗，对照组采用阿奇霉素联合糖皮质激素进行治疗。患儿均随访1个月，观察2组患者治疗后咳嗽明显减轻时间、发热消退时间、肺部阴影吸收时间，比较治疗前、后患儿肺功能变化，比较2组患儿治疗前、后血清CRP、IL-6、PCT水平变化。结果 观察组咳嗽减轻时间、发热消退时间、胸片示肺部阴影消失时间均显著低于对照组(P<0.05)；观察组治疗后FEF 25%～75%为(1.86±0.53)L/s，FEF 75%为(0.95±0.48)L/s，FEF 50%为(1.99±0.83)L/s，FEF25%为(3.42±0.68)L/s，均显著高于对照组，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后CRP、IL-6、PCT，均较对照组水平低(P<0.05)。结论 阿奇霉素联合糖皮质激素治疗小儿大叶性肺炎临床疗效显著，有效改善血清CRP、IL-6、PCT水平。

阿奇霉素；糖皮质激素；C-反应蛋白；白介素-6；降钙素原

大叶性肺炎是一种社区获得性肺炎，据统计，全球范围内5岁以下儿童死亡病例中28%～34%是由大叶性肺炎引起，每年有200～400万儿童死于肺炎[1]，给全球医疗事业带来沉重负担。既往的大叶性肺炎主要指肺炎链球菌感染引起的肺部局限性、大叶性病变，肺炎克雷伯杆菌、卡他莫拉菌等也可引起大叶性肺炎，而现今大叶性肺炎不单是由肺炎链球菌引起，细菌、病毒、支原体、真菌等混合感染日渐增多[2]，尤其是支原体性大叶性肺炎，且易产生多系统的并发症，严重威胁患儿健康。肺炎支原体肺炎病因复杂，尚未完全明确，其中免疫机制异常在肺炎支原体肺炎发病中发挥重要作用，引起人们的广泛关注[3]。糖皮质激素在小儿大叶性肺炎中的应用越来越广，但其具体作用如何尚未得到确切的证明。本研究通过评价患儿临床疗效及血清炎性因子C-反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)及降钙素原(PCT)指标来比较糖皮质激素用于小儿大叶性肺炎的临床效果，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2014年1月至2016年5月收治的大叶性肺炎患儿100例，均确诊为肺炎支原体感染引起，按入院时间顺序随机分为2组，每组50例。观察组50例，男27例，女23例；年龄3～14岁，平均年龄(8.3±1.2)岁；入院前发热时间4～9 d，平均发热时间(6.2±1.4)d；入院前咳嗽时间2～8 d，平均咳嗽时间(5.4±1.3)d；单侧肺叶病变36例，双侧肺叶病变14例；以左侧肺叶病变为主者15例，以右侧肺叶病变为主者35例。对照组，男28例，女22例；年龄3～13岁，平均年龄(8.1±1.0)岁；入院前发热时间3～9 d，平均发热时间(6.4±1.5)d；入院前咳嗽时间2～9 d，平均咳嗽时间(5.6±1.4)d；单侧肺叶病变35例，双侧肺叶病变15例；以左侧肺叶病变为主者16例，以右侧肺叶病变为主者34例。2组患者性别、年龄、入院前症状、病变部位等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。患者均自愿参与本实验，均已充分了解本次实验事项并签署知情同意书，本研究经过医院伦理委员会审查并批准。见表1。

组别性别(例，男/女)年龄(岁)入院前发热时间(d)入院前咳嗽时间(d)肺叶病变(例)单双观察组27/238．3±1．26．2±1．45．4±1．33614对照组28/228．1±1．06．4±1．55．6±1．43515

1.2 诊断与纳入标准

1.2.1 诊断标准：①出现发热、咳嗽、胸痛等呼吸道感染症状；②胸部听诊文集湿啰音；③X线检查发现肺部大片致密实变阴影；④咽拭子MP-PCR阳性或血清MP-IgM阳性；⑤大环内酯类抗生素治疗7 d以上，症状仍未缓解，影像学检查发现实变阴影变大。

1.2.2 纳入标准：①符合上述诊断标准，且为正规使用抗生素治疗者；②入院前未使用糖皮质激素、干扰素者；③病程不超过1周；④无其他呼吸系统疾病如哮喘、流感，无免疫系统疾病；⑤家属同意患儿参加本次实验，并签署知情同意书。

1.3 治疗方法 所有患者给予退热、化痰、止咳、平喘等对症治疗。对照组采用阿奇霉素治疗，连续静脉滴注3～5 d，患儿体温恢复正常后改为口服治疗。连续治疗2周。观察组在对照组的基础上采用地塞米松静脉滴注，0.25～0.3 mg·kg-1·d-1,待患儿体温恢复正常后,改为口服治疗，0.5～1 mg·kg-1·d-1，缓慢减量，连续治疗2周。治疗期间密切观察患儿症状、体征，如有不适，给予对症治疗。当患儿体温恢复正常，症状、体征、影像学检查基本恢复正常后，可准予出院，门诊复查血常规、肺功能等检查。

1.4 观察指标 患儿均随访1个月，观察2组患者治疗后咳嗽明显减轻时间、发热消退时间、胸片示肺部阴影吸收时间；比较2组患儿治疗前后肺功能变化，如用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、最大呼气中期流速(FEF 25%～75%)、25%用力肺活量时用力呼气流速(FEF 25%)、50%用力肺活量时用力呼气流速(FEF 50%)、75%用力肺活量时用力呼气流速(FEF 75%)；分别在患儿入院第1天、治疗后3周抽取外周静脉血2 ml检测炎性因子CRP、IL-6及PCT水平。

2 结果

2.1 2组患儿症状改善时间比较结果 2组均治愈出院，观察组咳嗽减轻时间(8.1±1.6)d，发热消退时间(3.3±1.5)d，胸片示肺部阴影消失时间(1.8±0.8)周，均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿症状改善时间比较结果 ±s

2.2 2组患儿治疗前后肺功能比较 2组患儿治疗前FVC、FEV1、FEF 25%～75%、FEF 75%、FEF 50%、FEF 25%差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后FVC、FEV1略高于对照组，但差异无统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后FEF 25%～75%为(1.86±0.53)L/s，FEF 75%为(0.95±0.48)L/s ，FEF 50%为(1.99±0.83)L/s， FEF 25%为(3.42±0.68)L/s，均显著高于对照组(P<0.05)。见表3。

2.3 2组患儿治疗前后炎性因子水平变化 2组患儿治疗前CRP、IL-6、PCT水平差异无统计学意义(P>0.05)；2组患儿治疗后CRP、IL-6、PCT水平均较治疗前降低(P<0.05)；观察组治疗后CRP为(9.72±1.68)mg/L，IL-6为(5.90±0.82)pg/ml，PCT为(0.20±0.02)ng/ml，均较对照组水平低(P<0.05)。见表4。

3 讨论

表3 2组患儿治疗前后肺功能比较 ±s

注：与治疗前比较，*P<0.05;与对照组比较,#P<0.05

表4 2组患儿治疗前后炎性因子水平变化 ±s

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3.1 大叶性肺炎 儿童大叶性肺炎好发于3岁以上及体质较好者。随着抗生素的广泛使用，典型大叶性肺炎发生率降低，同时致病病原体也发生很大变化，不再是传统的单一细菌感染为主，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、他卡莫拉菌等，细菌、病毒、真菌、支原体等混合感染越来越多，尤其是支原体感染率愈发增高。宋阳等[4]报道，3岁以下婴幼儿以细菌感染为主，4～6岁、7～14岁年龄段儿童以支原体感染为主，支原体抗体阳性率占儿童大叶性肺炎69%以上。肺炎支原体大叶性肺炎可仅仅表现为呼吸道症状，临床表现轻微，病程短。但支原体感染也可产生全身炎症反应，导致重症肺炎，累及全身重要脏器，引起各个系统的并发症，预后较差[5]。临床治疗中除给予退热、止咳、化痰、平喘等对症治疗外，大环内酯类、氨基糖苷类抗生素是主要治疗药物，如阿奇霉素、红霉素，如有混合感染，可联合使用青霉素类、头孢类抗生素。但抗生素类控制病情、抑制炎性反应作用速度较慢，亟待开发新的治疗方法。

3.2 支原体性大叶性肺炎发病机制 支原体性大叶性肺炎发病机制十分复杂，尚未彻底阐明，免疫学机制已得到学者们的高度重视[6]:一方面，支原体可直接作用于呼吸道上皮细胞，(1)使上皮细胞纤毛脱落、空泡样变性，损伤纤毛运动功能，(2)可产生毒素及代谢产物，如神经毒素、超氧离子等，诱导炎性反应，损伤呼吸道黏膜细胞。另一方面，支原体可通过免疫反应损伤机体。(1)支原体可激活机体体液免疫，产生IgM、IgG等抗体及补体，自身抗体可与机体形成免疫复合物损伤自身器官，并加重免疫反应，引起多系统的免疫损伤。(2)支原体也可以激活机体细胞免疫，使CD8阳性T细胞与CD4阳性T细胞比值升高，使患儿恢复缓慢。(3)肺炎支原体可激活炎症细胞，产生多种细胞因子，如早期炎性因子CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-2等，晚期炎性因子HMGB1等，有研究显示，支原体大叶性肺炎患者血清PCT水平也升高，与免疫学机制相关[7]。

3.3 实验室指标 CRP是一种急性时相反应蛋白，是细菌感染的重要指标，属于机体非特异性免疫机制，在炎症开始数小时升高，48 h达高峰[8]。CRP可以激活补体，增强吞噬细胞作用，降低炎性反应。CRP升高程度反应炎症活动性及程度。IL-6是细胞因子家族的主要成员，具有多种功能，可诱导单核细胞诱导因子-2、B细胞刺激因子、细胞毒性T细胞分化因子等，可激活JAK-STAT信号通路，产生炎性损害、影响机体免疫。IL-6是社区获得性细菌性肺炎的非特异性炎性因子，与肺炎病死率和严重性相关[9]。PCT是由甲状腺C细胞分泌的一种降钙素的前体物质，正常生理状态下血液中含量小于0.1 ng/ml，不能被检测到，经特异蛋白水解酶作用后获得活性。近年来，PCT在细菌感染中的作用逐渐受到重视，当机体发生严重细菌、真菌或寄生虫等感染时，血液中PCT表达水平升高，对于新生儿感染性疾病具有很高的灵敏度和特异性[10]。

肺功能测定是实验室常用的、判断呼吸系统疾病病情、疗效的客观指标。研究表明支原体肺炎患儿常伴有不同程度小气道损害[11]。有学者证实，支原体感染常诱发哮喘发作，产生气道高反应性，与小气道损害相关， FEF 25%～75%、FEF 25%、FEF 50%、FEF 75%等是反映小气道功能的重要指标[12]。

3.4 糖皮质激素的作用 糖皮质激素可通过抑制某些基因的转录，抑制炎性介质和细胞因子的合成，从而抑制炎性反应。糖皮质激素的非基因的生化效应介导细胞膜的物理化学特性，稳定溶酶体膜。既往认为糖皮质激素仅有免疫抑制作用，后来发现外用生理剂量的糖皮质激素可加强免疫作用，提高细胞免疫反应性。吴跃进等[13]研究表明，糖皮质激素辅助治疗儿童支原体肺炎可快速控制病情，降低炎性反应，改善肺功能。李里力等[14]研究表明糖皮质激素辅助治疗小儿大叶性肺炎临床效果显著，且能明显降低血清CRP、IL-6、IL-8、PCT等炎性因子水平，与本实验结果相符。

3.5 研究结果 本研究从临床效果、肺功能、血液学指标方面分析阿奇霉素联合糖皮质激素治疗小儿大叶性肺炎的疗效，结果显示发热、咳嗽等症状、肺部阴影等影像学异常消退时间较早，FEF 25%～75%、FEF 25%、FEF 50%、FEF 75%等反映小气道功能的重要指标显著高于单用阿奇霉素治疗组，炎性因子CRP、IL-6、PCT等炎性因子水平明显低于对照组。表明阿奇霉素联合糖皮质激素总体治疗效果优于单用阿奇霉素，疗效显著。

综上所述，阿奇霉素联合糖皮质激素可显著提高小儿大叶性肺炎的临床效果，降低血清CRP、IL-6、PCT等炎性因子水平。

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13 吴跃进,孙节,张建华,等.糖皮质激素辅助治疗儿童肺炎支原体大叶性肺炎的疗效.中国当代儿科杂志,2014,16:401-405.

14 李里力,曹晓莉.糖皮质激素辅助治疗对大叶性肺炎小儿血清CRP、IL-6及PCT水平影响研究.中国生化药物杂志,2016,36:48-50.

Therapeutic effects of azithromycin combined with glucocorticoid on lobar pneumonia in children and its effects on serum levels of CRP,IL-6 and PCT

TANGMian,QIUYanling,HANPeng.

DepartpentofSevereCases,HospitalforMaternalandChildHealth,Shanxi,Baoji721000,China

Objective To observe the therapeutic effects of azithromycin combined with glucocorticoid on lobar pneumonia in children and its effects on serum levels of C-reactive protein (CRP),interleukin (IL-6) and procalcitonin (PCT).Methods A total of 100 children patients with mycoplasma lobar pneumonia who were admitted and treated in our hospital in 2014 were randomly divided into two groups: observation group (n=50) and control group (n=50).The patients in control group were treated by azithromycin only, however, the patients in observation group were treated by azithromycin combined with glucocorticoid,with 1-month follow-up for both grous. The cough relief time,fever regression time and pulmonary shadow absorption time were observed for both groups,moreover, the changes of pulmonary function,serum levels of CRP,IL-6 and PCT before and after treatment were observed and compared between two groups.Results The cough relief time, fever regression time and pulmonary shadow absorption time in observation group were significantly lower than those in control group (P<0.05).After treatment the FEF 25%～75% [(1.86±0.53)L/s],FEF 75% [(0.95±0.48)L/s],FEF 50% [(1.99±0.83)L/s], FEF 25% [(3.42±0.68)L/s] in observation group were significantly higher than those in control group (P<0.05).However the serum levels of CRP,IL-6,PCT in observation group were significantly lower than those in control group (P<0.05).Conclusion The ofazithromycin combined with glucocorticoid has obvious therapeutic effects on lobar pneumonia in children,which can effectively improve the serm levels of CRP,IL-6 and PCT.

azithromycin; glucocorticoid; CRP；IL-6；PCT

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.009

项目来源：陕西省科技厅自然基金项目(编号:2013JC2-21486)

721000 陕西省宝鸡市妇幼保健院儿童重症科

R 563.1

A

1002-7386(2017)15-2278-04

2016-12-28)