西他列汀的合成研究进展

曹新星，雷陶富，陈志卫

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

医药化工

西他列汀的合成研究进展

曹新星，雷陶富，陈志卫*

（浙江工业大学药学院，浙江杭州310014）

西他列汀是由默克公司研发的首个适于治疗Ⅱ型糖尿病的二肽基肽酶-IV抑制剂类型的药物。综述了西他列汀的几种合成方法并对其进行了简单的分析评价。

西他列汀；化学合成；2,4，5-三氟苯乙酸

0 前言

磷酸西他列汀是由美国默克公司研制开发的，并于2006年10月经美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗Ⅱ型糖尿病的新型降糖药物。西他列汀作为一种二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂，与传统降糖药物不同，它是通过抑制DPP-IV降解肠降血糖素（Incretin）的作用从而产生降血糖的效果，为治疗Ⅱ型糖尿病开拓了新的治疗策略。西他列汀能浓度依赖性地起到降血糖作用同时具备良好的安全性、有效性和耐受性，副作用轻等优点，受到了国内外众多药物化学工作者的关注[1-3]。本文主要综述了其不同的合成路线并简评了其优缺点。

1 合成路线

西他列汀的合成方法较多，主要以2，4，5-三氟苯乙酸或2，4，5-三氟苄溴为起始原料进行合成。

1.1 以2，4，5-三氟苯乙酸为起始原料

1.1.1 合成路线一

2004年，Hansen等人[4]报道了以2，4，5-三氟苯乙酸为原料先与麦氏酸发生缩合反应，再经过开环脱羧，不对称氢化，水解，和O-苄基羟胺缩合，脱水环合，开环得羧酸类中间体8。接着与中间体9反应得氨基保护的西他列汀，之后催化加氢，再和磷酸反应可制得磷酸西他列汀。

Scheme 1

该路线是默克公司最早报道的生产磷酸西他列汀的方法，此路线中的反应步骤具有反应条件温和，易操作等优点。其缺点是该路线中所用的不对称氢化剂（S）-联萘二萘膦-氧化钌的价格较高，且步骤较多，总收率较低，整体成本较高。

1.1.2 合成路线二

Dreher等人[5]报道了以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，先以N，N'-羰基二咪唑（CDI）为活化剂和米氏酸发生缩合反应得到中间体3，接着经缩合，引入氨基，不对称还原，脱氨基得西他列汀。

Scheme 2

该路线是美国默克公司改进后的生产西他列汀的方法，相比于路线一具有步骤少、总收率高的优点。该路线的缺点是用手性诱导剂加氢生成手性胺，而这个不对称催化剂价格昂贵，且本路线在使用氧化铂前必须预处理，高压反应的时间也较长，一些中间产物（如中间体14，15）的稳定性较差。此路线是目前的主流路线之一。

对于合成路线二的改进路线：

Scheme 3

2007年，Hasegawa等人[6]报道了以烯胺氢化合成法来合成西他列汀，首先是原料与乙酸铵作用，构建手性中心生成烯胺中间体，再用[（COD）RhCl]2和R，S-t-Bu Josiphos为不对称催化剂氢化烯胺，最后加入磷酸后反应制得西他列汀磷酸盐。

此路线是美国默克公司发表的专利中提到的另一种合成路线，是对上述路线二的一种改进，但此路线用到的不对称催化剂[（COD）RhCl]2和R，S-t-Bu Josiphos价格较高而且必须在氮气保护下存储和使用，这对生产环境的要求过高，存在一定困难。

1.1.3 合成路线三

Hinke等人[7]报道了以2，4，5-三氟苯乙酸为原料，首先和丙二酸单乙酯钾盐反应制备酯类中间体4，再经不对称加氢还原，水解得到中间体5；然后加入苄氧氨酸盐试剂，并在1-乙基-（3-甲胺基丙基）碳二亚胺酸盐作用下发生缩合反应得到丁酰胺类中间体6，再经过Mitsunobu反应，开环，缩合，催化氢解脱保护基得西他列汀。

Scheme 4

此路线总收率为58.1%左右，反应条件温和，操作简单，所需要的反应试剂价廉易得，总体的可行性较高，是目前主要的规模化生产方法之一。

1.2 以2，4，5-三氟苄溴为起始原料

1.2.1 合成路线四

2007年，Kim等人[8]首次报道了西他列汀的合成，作者以2，4，5-三氟溴苯为原料，首先与Scholkopf试剂[（2S）-（+）-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪]反应得中间体20，再经氮上保护，水解，再与氯甲酸异丁酯和重氮甲烷反应得到重氮羰基中间体24，再与苯甲酸银作用得羧酸中间体25，最后与3-（三氟甲基）-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪缩合，接着脱保护得西他列汀。

Scheme 5

该路线的原料易得，但是步骤较长，总收率较低，且其中PhCO2Ag等试剂价格较高，而且该路线对反应条件的要求比较苛刻，如第一步反应所用正丁基锂需在-78℃的条件下进行，较多步骤反应时间较长且操作复杂，部分中间产物的精制也要经过柱层析分离，成本较高。

2 小结

西他列汀作为一种新型的降糖药，文献报道了多种合成方法，目前路线二和路线三都已经实现了工业化生产，上述路线具有反应步骤短，反应条件温和，反应总收率较高等特点。随着对工艺流程和合成条件的深入研究，开发出低成本，低污染，安全易操作的合成路线将会产生良好的经济效益。

[1]许菁.治疗Ⅱ型糖尿病的新型药物—西他列汀[J].中国药物与临床，2007，（11）:861-863.

[2]Barnett A.DPP-4 inhibitors and their potential role in the management of type 2 diabetes[J].Journal of Clinical Practice，2006，60（11）:1454-1470.

[3]夏玲红.治疗糖尿病的新药西他列汀[J].中国新药杂志，2007，（12）:979-981.

[4]Hansen K B，Ballsells J，Dreher S，et al.First generation process for the preparation of the DPP-IV inhibitor sitagliptin[J].Org Process Res Dev，2005，9（5）:634-639. [5]Dreher S D，Ikemoto N，Njolito E，et al.Process to chiral β-amino acid derivatives:WO，2004085661[P].2004-10-07.

[6]Hasegawa P A.Combination of a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and antihypertensive agent for the treatment of diabetes and hypertension:WO，2007050485[P].2007-05-03.

[7]Hinke S A，Gelling R W，Pederson R A，et al.Dipeptidyl peptidase IV-resistant[D-Ala2]glucose-dependent insulinotropic polypetide（GIP）inproves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats[J].Diabetes，2002，51（3）:652-661.

[8]Kim D，Wang L P，Beconi M.（2R-4-Oxo-4-[3-（trifluoromethyl）-5，6-dihydrol[1，2，4]triazolo[4，3-a]pyrazin-7（8H）-yl]-1-（2，4，5-trifluorophenyl）butan-2-amine:A potent，orally active dipeptidyl petidase IV inhibitor for the treatment of type 2 diabetes[J].J.Med.Chem.，2005，48（11）:141-151.

The Synthesis Development of Sitagliptin

CAO Xin-xing，LEI Tao-fu，CHEN Zhi-wei*
（College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Sitagliptin，developed by Merck,is used for the treatment of type 2 diabetes.It is the first selective dipeptidyl peptidase-IV(DPP-IV)inhibitor.This article summarized some representative synthetic methods of sitagliptin and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

Sitagliptin；chemical synthesis；2,4,5-trifluoropheny lacetic acid

1006-4184（2017）6-0010-03

2016-12-30

曹新星(1994-)，男，本科在读，研究方向：药物中间体合成。

*通讯作者:陈志卫，E-mail：chenzhiwei@zjut.edu.cn。