血管紧张素Ⅱ诱导血管内皮细胞损伤及中药保护作用

位 庚 李红蓉 常丽萍 李 创

(石家庄市第二医院，河北 石家庄 050051)

血管紧张素Ⅱ诱导血管内皮细胞损伤及中药保护作用

位 庚 李红蓉 常丽萍1李 创

(石家庄市第二医院，河北 石家庄 050051)

血管内皮细胞；血管紧张素Ⅱ；分泌功能；细胞凋亡

血管内皮细胞(VEC)又称为内皮细胞，是介于血流和血管壁之间的一层扁平单核细胞。VEC受损在动脉粥样硬化性心脏病、急性心肌梗死、急性心梗无再流、各种脑血管疾病、肾血管疾病等发病和病理过程中都起着非常重要的作用。血管紧张素(Ang)Ⅱ是肾素-Ang-醛固酮系统(RAAS)中尤为重要的血管活性物质，是多种心血管疾病的重要促进因素。它具有收缩血管的功能，主要由VEC及血管平滑肌细胞分泌，通过多种机制导致VEC的结构和功能损伤，对VEC的超微结构、屏障功能及分泌功能产生重大不良影响，还可以引起细胞衰老和诱导其凋亡。本文综述AngⅡ对VEC损伤及中药的保护作用。

1 AngⅡ对VEC超微结构的影响

线粒体和内质网是细胞超微结构中研究较多的两大细胞器，它们存在于大多数细胞内。研究表明〔1〕，用AngⅡ干预人脐静脉VEC(HUVECs)24 h后，透射电镜观察线粒体出现肿胀，形态由正常的棒状变为圆形或椭圆形，线粒体的嵴被破坏，变得模糊甚至消失，粗面内质网的池出现了扩张；杞菊地黄丸含药血清干预组，线粒体的肿胀和内质网池扩张明显减轻，说明中成药杞菊地黄丸对VEC的超微结构有保护作用。

2 AngⅡ对VEC紧密连接蛋白表达的影响

紧密连接存在于VEC及各类上皮细胞之间，常围绕上皮细胞或VEC的顶端呈连续带状分布，封闭了相邻细胞间的空隙，形成天然屏障。起着维持细胞内环境稳态、选择性通透和维持细胞极性及参与细胞增殖的作用。AngⅡ可抑制VEC钙黏蛋白(VE)、咬合蛋白、闭合蛋白及β-连环蛋白的表达，这些紧密连接蛋白表达下调可以使VEC之间紧密连接减少，通透性增加，使VEC功能受损，进而可能导致一些疾病的发生，而中药通心络能够逆转这些紧密连接蛋白的表达下调，减轻AngⅡ对VEC屏障功能的影响〔2〕。

3 AngⅡ对VEC生成血管活性物质的影响

VEC衬于血管的内表面，能合成和释放多种血管活性物质，来调节局部血管的舒缩。舒血管物质主要包括一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)，缩血管物质目前研究最多的是内皮素(ET)。生理状态下，VEC分泌的舒血管物质和缩血管物质在局部维持一定的浓度比，互相制约，保持动态平衡。当VEC受到损伤时，其分泌的舒血管因子就会减少，可诱发高血压、动脉粥样硬化等疾病。

3.2 AngⅡ对VEC产生ET-1的影响 ET-1是由21个氨基酸残基组成的多肽，主要由VEC合成和释放，具有强烈的收缩血管作用〔6〕。AngⅡ可诱导HUVECs生成ET-1明显增加〔7〕，ET-1参与了血管损伤的发病机制，ET-1可促进细胞增殖和肥大，参与心血管细胞损伤的多种病理过程，还可以刺激炎症因子白细胞介素(IL)-6的释放和核转录因子(NF)-κB表达的上调〔8，9〕。茶多酚〔10，11〕对AngⅡ所致VEC分泌ET-1具有抑制作用，中药复方活心汤〔12〕含药兔血清也可抑制AngⅡ导致的VEC损伤，减少ET-1 mRNA的表达。

4 AngⅡ对VEC释放炎性因子的影响

一些中药复方对AngⅡ诱导损伤的VEC有明显的保护作用，如血脂康可以降低VEC E-选择素的表达，减少单核细胞与VEC的黏附率〔19〕；天麻钩藤饮含药血清、潜阳育阴颗粒可抑制AngⅡ诱导的肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-6的释放〔20，21〕。

5 AngⅡ可引起VEC的衰老

衰老是生物随着时间的推移自发的必然过程，表现为结构和功能衰退，适应性和抵抗力减退。研究证实，与年龄相关的许多心脑血管疾病的发生发展都与VEC的衰老有关系，VEC的衰老是人类衰老和多种疾病发生的基础。AngⅡ可以致体外培养的HUVECs衰老、发生凋亡，其衰老的发生机制可能与蛋白激酶B(Akt)/NF-κB信号转导通路和凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax mRNA及蛋白表达的失衡有关〔22，23〕。灵芝多糖是灵芝中一类主要活性成分，它可以通过纠正由AngⅡ致VEC衰老的eNOS/NO体系失衡，维持VEC功能正常而抑制衰老〔24〕。

6 AngⅡ对VEC凋亡的影响

细胞凋亡是细胞为了维持内环境的稳定，由多种基因控制的自主有序的死亡，也就是程序性死亡。在VEC，AngⅡ可通过与其受体AT1和AT2结合而诱导VEC凋亡〔25〕。在细胞发生凋亡的过程中，可涉及多条信号转导途径，其中主要有自杀相关因子及其配体(Fas/Fasl)死亡受体转导途径〔26〕、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)信号转导途径〔27〕；酪氨酸蛋白激酶(PTK)/丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP)-1信号系统、神经酞胺信号系统〔28〕和蛋白激酶C信号转导系统〔29〕等。

在AngⅡ诱导VEC凋亡中，氧化和线粒体损伤也发挥着重要作用。AngⅡ可以激活细胞膜表面的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶及还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶，促进活性氧簇(ROS)生成，诱导氧化应激，引起细胞凋亡〔30〕。线粒体是对细胞内外损伤最为敏感的细胞器之一，当损伤发生时，线粒体膜通透性增加，并由此引起线粒体膜电位(MMP)的下降、细胞色素(Cyt)-C释放增多、线粒体肿大和调节胞内Ca2+浓度进而启动Caspase级联反应等变化，最终导致凋亡的发生。

中药可通过不同途径抑制AngⅡ诱导的VEC凋亡，如潜阳育阴颗粒〔31〕、黄芪与当归不同配比水提液〔32〕和甘肃黄芪黄酮化合物〔33〕等可通过下调促凋亡因子抑制VEC的凋亡；绿茶多酚(GTP)和黑茶多酚(BTP)可以通过下调NADPH氧化酶亚基p22phox和p67phox的表达，来降低细胞内的ROS生成，降低了AngⅡ诱导的VEC通透性〔34〕。前荷叶碱〔35〕通过增加NO生成而抑制AngⅡ诱导的HUVECs凋亡；羟基红花黄色素A可以抑制ROS生成保护细胞线粒体从而抑制VEC凋亡〔36〕。

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〔2016-01-15修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

国家重点基础研究发展计划(No.2012CB518606)；石家庄市科学技术研究与发展计划项目(No.161462343)

位 庚(1980-)，女，博士，主治医师，主要从事糖尿病及心血管疾病研究。

R285

A

1005-9202(2017)13-3353-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.107

1 河北以岭医药研究院 国家中医药管理局重点研究室