老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与左心室舒张功能不全的关系

徐春来 乐建华 邹恒英 张海峰

(河源市人民医院耳鼻咽喉科，广东 河源 517000)

老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与左心室舒张功能不全的关系

徐春来 乐建华1邹恒英 张海峰2,3

(河源市人民医院耳鼻咽喉科，广东 河源 517000)

目的 探讨老年阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAS)与左心室舒张功能的关系及可能的潜在机制。方法 纳入OSAS患者及对照组各313例，采用心脏超声检测E/A比值、等容舒张时间(IVRT)及E峰减速时间(EDT)以反映左室舒张功能，采用免疫酶联吸附方法检测血清白细胞介素(IL)-33和可溶性ST2(sST2)含量并分析上述左室舒张功能指标与这些含量的关系。结果 OSAS患者E/A比值、IVRT明显小于对照组，但无统计学差异(P>0.05)；EDT明显短于对照组(P<0.05)；血清IL-33与对照组无差异(P>0.05)，但sST2明显升高(P<0.05)。sST2与E/A比值、IVRT及EDT均呈正相关(P<0.05或P<0.01)。结论 OSAS人群存在左心功能不全，可能与缺氧导致的sST2升高、抑制IL-33活性有关。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；舒张功能；白细胞介素-33；可溶性ST2

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)是因通气障碍导致的低氧血症和二氧化碳潴留，从而引发的一系列相关脏器缺氧或酸中毒表现的临床综合征〔1〕。OSAS可发生于各个年龄阶段，但老年人多发〔2〕。OSAS临床表现多样，主要是缺氧和酸中毒敏感器官功能障碍表现〔3〕。心脏作为体内耗氧量最大及对细胞内环境要求最高的器官之一，对缺氧和酸中毒最为敏感。OSAS与左室质量指数、左室舒期末径及室壁厚度均相关，但OSAS与左室舒张功能受损关系及可能机制尚不完全清楚〔4〕；同时，因为酸中毒导致心肌细胞钙泵功能障碍，导致心肌舒张功能障碍表现尤其突出。因此，有必要探讨OSAS与左室舒张功能受损的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料 采用横断面研究。2013～2015年来河源市人民医院就诊的OSAS患者共313例，年龄43～87岁，平均(57.21±13.66)岁；男203例，女110例。OSAS患者均经睡眠呼吸监测，符合诊断标准〔5〕，主要包括：睡眠期间，每次呼吸暂停时间>10 s；或者7 h内呼吸暂停超过30次/h或呼吸暂停低通气指数>5次/h。另取同期年龄、性别和伴随疾病匹配的无OSAS者作为对照组。两组入选人群年龄、性别、基础疾病等见表1。两组在多方面的参数均无明显差异(P>0.05)，但OSAS组体质指数(BMI)显著高于对照组(P<0.01)。排除标准：①影响心肌舒张功能的疾病：心力衰竭、急性心肌梗死、糖尿病、高血压、心肌病、瓣膜病等；②严重的伴随疾病：如炎症性疾病、感染性疾病、恶液质等。

表1 两组基线资料对比

1.2 左心室舒张功能检测 按文献〔6〕方法使用超声心动图评估左心室舒张功能。取心尖四腔切面，把取样容积置于二尖瓣瓣尖水平，多普勒测量舒张早期二尖瓣跨瓣最大血流速度为E峰；心房收缩过程中，二尖瓣跨瓣血流最大流速为A峰；计算E峰/A峰比值用以反映舒张功能。E/A比值<1，提示舒张功能受损；比值越小，表明舒张功能越差。同时采用等容舒张时间(IVRT)和E峰减速时间(EDT)共同反映舒张功能改变。

1.3 血清IL-33含量检测 留取就诊时静脉血2 ml，离心取上清置于-80℃待测，应用酶联免疫吸附方法按说明书进行。检测的最低灵敏度为1.2 pg/ml。

1.4 统计分析 使用SAS9.1.3软件计量资料，使用成组t检验；使用χ2检验对比计数资料差异；使用E/A比值是否小于1判断舒张功能是否受损，同时以OSAS与否等作为自变量行Logistic回归。

2 结 果

2.1 舒张功能差异 两组E/A比值、IVRT均无显著差异，但OSAS组E/A比值和IVRT均小于对照组(P>0.05)；EDT低于对照组(P<0.05)，提示OSAS舒张功能受损。另一方面，两组心腔大小相关参数及左室射血分数(LVEF)未见明显异常(表2)。以OSAS患者及非OSAS患者为因变量，以E/A比值、IVRT、EDT及BMI等在两组间存在差异的指标为自变量行Logistic回归结果，显示在校正BMI等影响后，OSAS组E/A比值(OR=1.31，P=0.01)、IVRT(OR=1.27，P=0.03)及EDT(OR=1.56，P<0.01)仍高于对照组。

2.2 血清IL-33含量 OSAS患者血清IL-33无明显变化，但sST2明显升高(表2)。相关分析结果显示sST2与E/A比值、IVRT及EDT均呈正相关关系(r=0.56，P=0.02；r=0.47，P<0.01；r=0.69，P=0.01)。

表2 两组E/A比值、IVRT、EDT及血清IL-33和sST2水平比较

1)非正态分布数据，以中位数表示，使用秩和检验进行组间比较

3 讨 论

OSAS是一种常见疾病，在老年人及肥胖等代谢综合征组分特征明显的患者尤为多见。随着社会老年化进程发展及生活水平提高，OSAS人群将越来越多，社会危害亦将日趋明显；同时，OSAS可引起机体器官功能障碍，进一步加重其临床危害性。而心肌又是OSAS主要受累靶器官之一，因此，研究OSAS的心功能舒张功能损害具有一定临床意义。本研究发现OSAS患者反映心肌舒张功能的超声参数均比非OSAS患者有显著改变，提示OSAS患者舒张功能受损；本研究还进一步发现OSAS患者sST2水平显著高于非OSAS患者，且与反映舒张功能受损的参数成正比。

OSAS特征为睡眠时上气道塌陷，导致持续或间歇低氧血症，是导致心肌功能改变的始动因素。研究证实，OSAS与左室质量及室壁厚度等可在一定程度上反映心肌舒张功能改变的参数具有相关性。同时，OSAS与心腔大小不具备相关性也得到不同研究的支持。OSAS与左室大小等均无明显相关性。低氧血症是OSAS导致系统并发症的始动因素，而低氧血症及其继发的觉醒导致的睡眠片段化均是引起交感兴奋的原因已得到一致公认〔7〕。因此，交感兴奋导致的心肌收缩力增加及外周血管收缩引起的后负荷增加，均可能使心肌代偿性肥厚，从而导致心肌舒张功能不全发生。另一方面，本研究结果显示sST2在OSAS患者中升高及其与心肌舒张功能不全的相关性，提示sST2有可能参与了OSAS导致的心肌舒张功能不全。

sST2存在于血循环中，是IL-33的诱捕受体，其主要生理功能是竞争IL-33与信号受体结合位点，从而抑制IL-33跨膜信号转导〔8，9〕。内皮细胞是表达IL-33和sST2主要细胞之一，而内皮细胞表达的IL-33又是抑制sST2表达和释放的重要因素之一〔8〕。因此，OSAS导致的缺氧可能引起内皮细胞表达IL-33减少，继而引起sST2减少，削弱了IL-33生物学效应，最后促进舒张功能不全发生发展。但是，应当指出的是，本研究未能发现OSAS患者血清IL-33减少，这可能有两方面原因：一方面，IL-33释放机制复杂，可分泌，也可细胞死亡后释放，后者可能更为重要〔10〕，而低氧血症可能不足以导致内皮细胞死亡；另一方面，OSAS可能继发体内炎症状态，而这种炎症状态又可能导致IL-33，进而弥补了内皮细胞表达IL-33降低状态，所以综合表现为不改变。综上所述，本研究证实OSAS存在心肌舒张功能受损，而且这种受损独立于BMI影响之外；同时，本研究还提示OSAS导致心肌舒张功能不全机制除传统认为继发于低氧血症的交感神经兴奋外，OSAS患者改变的内皮细胞IL-33/sST2系统可能参与了心肌舒张功能不全的发生，但这种可能性需要进一步机制研究来确认。

1 Cowie MR.Sleep apnea：state of the art〔J〕.Trends Cardiovasc Med，2016，

2 Global，regional，and national life expectancy，all-cause mortality，and cause-specific mortality for 249 causes of death，1980-2015：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015〔J〕.Lancet，2016；388(10053)：1459-544.

3 Thomas SJ，Calhoun D.Sleep，insomnia，and hypertension：current findings and future directions〔J〕.J Am Soc Hypertens，2016；11(2)：122.

4 Wang J，Zhang H，Wu C，etal.Correlation of left ventricular diastolic function and left ventricular geometry in patients with obstructive sleep apnoea syndrome〔J〕.West Indian Med J，2015；64(2)：92-8.

5 Shepard JW.Hypertension，cardiac arrhythmias，myocardial infarction，and stroke in relation to obstructive sleep apnea〔J〕.Clin Chest Med，1992；13(3)：437-58.

6 吴国祥，杨 颖，张宝娓，等.社区高危人群左心室舒张功能与扭转及解旋运动的关系〔J〕.中华心血管病杂志，2012；40(8)：667-71.

7 林 怡，顾 洁.老年阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的间断性低氧〔J〕.中国老年学杂志，2010；30(5)：699-700.

8 Shao D，Perros F，Caramori G，etal.Nuclear IL-33 regulates soluble ST2 receptor and IL-6 expression in primary human arterial endothelial cells and is decreased in idiopathic pulmonary arterial hypertension〔J〕.Biochem Biophys Res Commun，2014；451(1)：8-14.

9 Sanada S，Hakuno D，Higgins LJ，etal.IL-33 and ST2 comprise a critical biomechanically induced and cardioprotective signaling system〔J〕.J Clin Invest，2007；117(6)：1538-49.

10 Martin NT，Martin MU.Interleukin 33 is a guardian of barriers and a local alarmin〔J〕.Nat Immunol，2016；17(2)：122-31.

〔2017-03-27修回〕

(编辑 曲 莉)

国家自然科学基金项目(81300071)；广东省自然科学基金项目(2014A030313049)；广东省医学科研基金项目(A2014229，A2015019，A2016270)；广州市科技计划项目(201510010048，201510010050)

张海峰(1982-)，男，博士，主治医师，主要从事脂肪酸代谢及脂毒性研究。

徐春来(1979-)，男，副主任医师，主要从事耳鼻咽喉疾病研究。

R56

A

1005-9202(2017)13-3264-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.065

1 河源市人民医院心血管内科 2 中山大学孙逸仙纪念医院

3 广东省心电生理与心律失常实验室