微血管性心绞痛发病机制及治疗研究进展

吴易航++邓翠云

[摘要] 冠状动脉是营养心脏的动脉，管腔由大到小，管壁由厚变薄最终移行为微动脉；冠状动脉微血管在心肌的血供中起着重要作用，微血管性心绞痛受到越来越多的重视，研究提示冠状动脉内皮功能障碍、内皮活化及炎症、胰岛素抵抗、雌激素不足、冠状动脉痉挛等与微血管性心绞痛的发病密切相关。微血管性心绞痛的治疗也备受重视，各种治疗方案也取得了较好疗效。该研究对目前研究现状及治疗情况进行阐述。

[关键词] 微血管性心绞痛；发病机制；药物治疗

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2017）05（a）-0196-03

[Abstract] Coronary artery is the artery of nutrient heart， the lumen is from big to small and the tube wall is from thickness to thin， and the coronary microvascular plays an important role in the blood supply of myocardium， and the microvascular angina draws more and more attention， and the research reminds that the coronary endothelial dysfunction， endothelial activation and inflammation， insulin resistance， estrogen deficiency and coronary artery spasm are closely related to the onset of microvascular angina， and the treatment of microvascular angina is also emphasized by people， and the curative effect of various treatment plans is better， and the paper elaborates the current research status and treatment situation.

[Key words] Microvascular angina； Pathogenesis； Drug treatment

随着冠状动脉造影（CAG）技术的开展与普及，人们发现典型心绞痛的病人中除了冠状动脉粥样硬化造成管腔狭窄导致心肌供血不足引起心绞痛外，仍有10%～30%冠脉造影正常，而平板运动试验为阳性改变的情况，临床称之为微血管性心绞痛（MVA）。冠状动脉从主动脉发出，走行在心脏表面心外膜的脂肪组织间，主要起输送性作用；冠状动脉进入心肌后，在心肌间穿行，并发出许多细小分支，逐渐移行为微动脉，与心肌组织融为一体，构成心肌的微循环系统，保证心肌供血，为心肌提供氧及养料。冠状动脉微血管对冠心病的发生、发展、疗效及预后有重要影响。

1 MVA的概念

MVA是指有典型劳累性心绞痛表现，冠脉造影正常，但心电图运动试验呈阳性改变的一组综合征。最早称之为X综合征（CSX）[1]。1986年Cannon建议将此综合征称为“微血管性心绞痛”[2]。MVA的病因不完全清楚，目前认为与冠脉内皮功能障碍、冠状动脉微循环功能不全（MCD）、炎症反应、胰岛素抵抗、雌激素水平不足、血管痉挛等有关。

2 MVA的发病机制

2.1 冠状动脉微循环功能不全

冠状动脉循环是一种二级结构：第一级指心外膜下的冠状动脉，起输送血液作用；第二级指直径小于500 μm的微血管，主要调节心肌的灌注血流。冠脉微循环是阻力血管，参与调节冠脉血流，决定心肌氧供和心肌灌注水平。目前认为MCD是导致MCD的主要机制。国内学者杨盼等[3]研究也认为MCD与MVA的发生发展有关，各种原因使冠脉微血管功能失调引起冠脉血流障碍，导致心肌灌注不足。

2.2 冠状动脉内皮功能障碍

冠状动脉血管的舒缩主要依赖内皮素（ET）及一氧化氮（NO）等血管活性物质，内皮细胞通过控制和释放这些活性物质维持血管舒缩的稳态。当冠状动脉内皮功能不全时，血管舒缩物质失衡，心肌灌注不足，引起心肌缺血。CSX患者血浆内皮素1（ET-1）水平升高、NO水平下降，NO/ET-1比值减少，提示血管舒缩功能失调可能导致冠状动脉血管内皮功能不全。常晓玉[4]收集336例MVA患者，观察治疗前后ET和NO浓度变化，与健康组对照，MVA患者治疗前ET水平明显高于健康组，而NO水平明显低于健康组，表明MVA患者存在内皮功能障碍。

2.3 炎症反应

越来越多的研究表明炎症反应与冠状动脉硬化有关，特别是病毒感染直接损伤内皮细胞，激发免疫反应，导致促炎细胞因子、细胞黏附分子、生长因子等过度表达，使微循环功能异常。Erog lu等[5]研究認为白细胞增高和高敏C反应蛋白（CRP）与血管内皮功能障碍有显著相关性， 能促进CSX的发生和发展， 提示MVA的发病机制与内皮的慢性炎症损伤有关。

2.4 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是MVA的发病机制之一， 高胰岛素血症可引起糖、脂肪代谢紊乱，是致动粥样脉硬化的始动因素。有研究[6]显示高胰岛素血症状态，可发现炎症反应相关基因高表达，由此可见，高胰岛素血症可直接促进动脉粥样硬化形成，刺激血管平滑肌细胞增生，促进动脉硬化发生发展。在高血糖状态下，微血管异常病变，进而发生MVA。

2.5 雌激素不足

许多研究表明MVA高发于女性， 特别是绝经期妇女，与绝经后女性雌激素水平低落有关。雌激素具有抗动脉粥样硬化作用，抗炎、抑制细胞增殖的特征；在一些卵巢激素分泌不足患者中，MVA发病率较高，提示雌激素水平与MVA的发病呈正相关也有文献报道[7]。CSX患者中66%为绝经期女性，雌激素水平低，可能是MVA的病因之一。有资料表明雌激素可增高高密度脂蛋白胆固醇水平，具有抗氧化作用，可减少NO的清除，达到抗心肌缺血的作用。

2.6 冠状动脉血管痉挛

血管痉挛不仅发生在冠状动脉，也可以发生在心脏微血管。Ong等[8]对124 例冠脉造影正常的心绞痛患者进行了比较：冠状动脉内注射乙酰胆碱，观察血管变化情况，结果发现77例患者出现了血管异常收缩，其中55%患者出现“微血管痉挛”，有典型心绞痛症状发生、心电图显示缺血改变，但无心外膜下冠脉痉挛情况。提示冠状动脉血管痉挛可导致MVA。

3 MVA的药物治疗

3.1 尼可地尔

尼可地尔，具有硝酸根部分，类硝酸酯特性，是首个用于临床的ATP敏感的钾通道激动剂，对心率、血压及心脏收缩等血流动力学影响小，能显著减少心血管事件的发生风险。国内学者何应妮报导[9]该药对炎症因子具有抑制作用，可改善血管内皮功能，对治疗MVA临床疗效颇佳。更多证据表明[10]尼可地尔对微小血管有扩张作用，可有效地改善微血管痉挛和缺血区的血流供应，防止微血管栓塞，从而改善MVA。尼可地尔具有抗炎作用，可显著降低CRP，减少氧化应激损伤，改善血管内皮功能，从而改善冠状动脉储备功能和冠状动脉微循环，对MVA起到治疗作用。

3.2 前列地尔

前列地尔是一种高效生物活性物质，不仅有明显扩张血管作用还具有抑制血小板聚集、降低血液黏度和红细胞聚集性等，从而改善微循环，增加机体供血。前列地尔通过升高血清NO、降低ET从而保护血管内皮细胞功能， 调节血管活性物质的平衡，能改善MVA患者症状，提高运动能力[11]。前列地尔以脂微球为药物载体，由于脂微球的包裹，不易失活，具有靶向治疗性。目前临床应用较广泛，也逐渐显示出较好的临床疗效。

3.3 曲美他嗪

国内学者靳志峰[12]探讨应用曲美他嗪治疗MVA，在改善总运动时间、ST段压低1 mm时间、ST段最大压低幅度等方面优于对照组。曲美他嗪可有效促进心肌葡萄糖代谢、降低高能磷酸盐生成期间对氧的消耗、提升心肌缺血时氧利用率；降低细胞内酸中毒、钙超载，清除氧自由基，进而起到保护心肌细胞、抗心绞痛作用。

3.4 左卡尼丁

左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中所需的体内天然物质，是心肌细胞的主要能量来源，其功能是促进脂类代谢，参与转运长链脂肪酸进入线粒体、促进丙酮酸脱氢酶的活性、促进葡萄糖的氧化、节约游离辅酶A，产生更多的能源。左卡尼汀还能促进微循环血管内皮舒张因子释放， 提高心肌的血流灌注， 从而减少心绞痛的发作次数。

3.5 中药治疗

朱建钢[13]研究观察复方丹参滴丸能明显减少心绞痛发作次数，改善心电图异常，并能改善NO、ET和高敏C反应蛋白等血清学指标。王永新[14]报道通心络胶囊治疗MVA，其机制考虑与抗动脉硬化、稳定斑块，改善血管内皮功能及冠脉血流储备能力等有关。越来越多的学者针对中药做了许多研究，发现中药在MVA的治疗方面显示出良好的优势，为MVA的中药治疗提供了科学依据。

心肌微循环是冠脉供血的最后通路。更多证据表明冠脉微血管在心肌的血供中起着重要作用，研究提示冠状动脉内皮功能障碍、内皮活化及炎症、胰岛素抵抗、雌激素不足、冠状动脉痉挛等与MVA的发病密切相关。近年来的各种研究显示MVA的药物治疗方面也取得了一定进展，但相比对冠状动脉大血管的研究，冠脉微循环的研究相对滞后，因此在积极研究心外膜冠状动脉病变的同时，进一步加强对冠脉微循环的结构、功能，以及药物干预方面的研究应是今后心血管临床及基础领域的重要课题，对减少事件及心血管疾病的防治策略的制定将有着重要的意义。

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（收稿日期：2017-02-17）