双酚A的内分泌干扰效应研究进展

吴皓, 孙东, 蔡卓平, 刁盼盼, 石健, 陈琪, 段舜山,*

1. 暨南大学水生生物研究中心, 广州 510632 2. 广东省生态学会, 广州 510650

双酚A的内分泌干扰效应研究进展

吴皓1, 孙东1, 蔡卓平2, 刁盼盼1, 石健1, 陈琪1, 段舜山1,*

1. 暨南大学水生生物研究中心, 广州 510632 2. 广东省生态学会, 广州 510650

双酚A(Bisphenol A, BPA)是一种危害生物体内分泌干扰效应的环境激素。近年来, 随着工农业的不断发展, 造纸行业、电子产品、食品包装等行业大量使用BPA, 国内外主要河流、湖泊都不同程度受到了BPA的污染。BPA通过富集会影响人类激素的合成、释放、转运, 进而影响人的生殖和发育。BPA的毒性效应主要包括内分泌干扰物、神经毒素、免疫毒素等方面, 这些致毒效应甚至会增加细胞癌变、畸变的可能性。此外BPA毒性替代物、BPA与其他物质结合的产物都增加了BPA毒性的多样性, 逐渐成为了危害人类生命安全的又一大隐患。通过研究BPA毒性效应以及近年来BPA的替代品, 了解双酚A的致毒机理, 为研究预防控制BPA污染对人类健康的影响提供参考依据。

双酚A; 内分泌; 干扰效应; 环境激素

1 前言

环境激素(Environmental hormone), 又称“环境内分泌干扰物(Environmental Endocrine Disruptors,EEDs)”, 是一类通过干扰人和动物体内激素的合成、释放、转运、代谢、与受体结合、功能表达等一系列生物过程, 从而影响有机体稳定性的保持、生殖、发育或者行为的外源物质[1]。双酚A（Bisphenol A, BPA）是其中产量较大的一种环境激素, 2010年产量约为500万吨。它是人造的环境雌激素, 大多数用于聚碳酸酯, 环氧树脂等, 同时用于纸张、电子产品、水管、玩具, 最危险的是现在双酚A还用在一些与食品接触的包装材料, 如瓶子, 罐头等等, 这些可以直接被人接触, 从而可能对人产生不良影响[2–4]。有报道指出, 2001—2006年, 含双酚A制品在亚洲超市中每年使用量呈现13%的增长, 其中用于食品包装的聚碳酸酯每年的增长约为19%[5]。由于双酚A具有致癌效应、致畸效应、致突变效应, 因此, 美国于2009年提案禁止双酚A用于奶瓶及儿童饮料容器; 2011年, 欧盟立法禁止双酚A用于生产奶瓶; 中国也于2011年公告禁止双酚A用于婴幼儿奶瓶[6], 但是并没有禁止用于其他途径上, 如食品包装上。更有研究指出, 环境激素类物质可以进入到水体和土壤中,从而进入陆生生态系统和水生生态系统, 通过水体中生物富集或营养级的传递和生物放大, 对生态系统中的生物造成影响, 甚至可能造成严重的危害[7],进而会对人类产生危害。美国环保总局(EPA)对BPA摄入量提供了一个参考的安全浓度为50 μg·(kg·bw)–1（body weight, bw）[8], 但是越来越多证据表明低于这个浓度的BPA也会对生物体产生影响。因此, 研究双酚A毒性效应, 尤其是低浓度或环境相关浓度的毒性效应, 以及其在生态系统中的转化和其他物理化学因子对其的辅助作用已经迫在眉睫。

2 双酚A污染现状

BPA 可通过多种途径进入水环境并造成污染。生产和制造过程中低浓度 BPA 的直接排放或使用过程中的无序排放是水环境中 BPA 的主要来源。受污染的区域通过雨水的冲刷也是造成双酚A区域污染的一个重要的原因。如今, 全球大部分区域都存在不同程度的双酚A污染。亚太地区双酚A的产量约为全球的43.5%, 且产量每年都有递增的趋势[9]。Fan[10]等对中国31个主要城市中的62个污水净化厂的水质进行了检测, 测得的双酚A含量范围为4.7—512 ng·L–1。薛晓飞等对武汉市区内东湖设立了 6个采样点, 检测出其中双酚A的浓度变化范围质量浓度为9—199 ng·L–1[11]。Wu等对黄浦江及其分支苏州河和蕴藻浜的上层水, 悬浮水和底泥上层进行测定,其平均的双酚A含量分别为22.93 ng·L–1, 84.11 ng·L–1,7.13 ng·L–1[12]。JIN[11]等调查发现 , 海河天津流域中表层水中 BPA 质量浓度为 19—106 ng·L–1。龚剑等人分析了珠江广州河段枯水期表层水中雌激素化合物的污染状况, 并测定了双酚A的含量范围为97.8—540.6 ng·L–1[13]。Bian[14]等对长江河口和东海入海口进行了双酚A的测定, 发现在上层底泥的含量为0.72—13.2 ng·g–1, 另外又对近30年（1973—2001）的底泥进行测定发现其最高值为3.66 ng·g–1, 其变化范围为0.62—3.13 ng·(cm2·a)–1。Dong[15]等人对珠江入海口的海水和一些池塘进行了检测, 发现其双酚A含量达到了950—3920 ng·L–1。

表1 中国局部区域双酚A污染现状Tab.1 Bisphenol A pollution in local area of China

国外也有相关研究对各个重要的河流和湖泊中残留的BPA进行了调查。Drewes等人对美国的城市污水处理厂进行了测定, 发现其含量范围为281-3642 ng·L–1[16]。SELVARAJ等检测印度南部三条河流测得的双酚A含量为2.8—136 ng·L–1[17]。Rocha等人测定了葡萄牙一半的河流得到双酚A的含量在0.03—0.10 ng·L–1[18]。李正炎测定韩国西瓦湖水中的双酚A,得到表层水中双酚A的质量浓度为13—50 ng·L–1。Belfroid等人对荷兰海洋和淡水河口进行了双酚A的测定, 发现其中双酚A的含量为11—330 ng·L–1[11]。Kang and kondo对东京湾进行了测定, 得到双酚A的含量范围为500—900 ng·L–1[19]。Beck等人对德国波罗的海进行了双酚A的测定, 发现其含量0.04—5.7 ng·L–1[20]。

表2 全球局部区域双酚A污染现状Tab.2 Global pollution of bisphenol A in local area

种种迹象表明, 亚洲区域的双酚A污染比欧美其他区域要高出许多, 因此, 我国对于双酚A的检测和控制已经越来越需要重视。

3 双酚A的毒性效应

由于美国国家毒理学计划（US National Toxicology Program, NTP）和EPA公布的对于实验室动物的最低可见有害作用水平（Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL）浓度为50 μg·kg–1。因此, 从双酚A中毒的程度上来分为显性毒性和隐性毒性。显性毒性即经过环境激素暴露之后, 能从表型上可以看到机体或组织的非正常变化, 如致畸, 致癌等。隐性毒性是指经环境激素暴露之后, 不能从表观上看到变化,只能依靠分子生物学等的技术观察到基因的变化, 或者是基因的表达出现变化, 如致突变, 内分泌的干扰等。往往毒素在较低水平暴露时, 都是先从隐性毒性开始, 经过一定的时间, 基因的突变和蛋白质变性程度积累到一定程度之后, 才出现显性毒性。

3.1 内分泌干扰物

双酚A作为一种环境激素, 最根本的原因是它是一种外源雌性激素物质, 能够与雌激素受体（Estrogen receptor, ER）相结合, 其最主要的就是能够影响性激素, 同样它可以影响到雄性激素、甲状腺激素、以及一些其他的内分泌相关的信号途径[21]。最近, Ziv-Gal等人发现了双酚A会和芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor, AHR）相结合, 在一个非常低的浓度下（110—438 μM）就可以使本体中的雌二醇降低, 并且抑制了淋巴结的生长, 因此, 他们认为双酚A参与到了调节途径中, 但是双酚A可能不是最主要的贡献者[22]。

双酚A具有特有的雌激素效应, 主要能和雌激素的受体结合产生内分泌的干扰效应, 可以有效的干扰到雄性生殖器官的发育, 降低精子的活性或繁殖能力, 从而影响到相应的生理行为。Alonso-Magdalena等人发现, 在双酚A浓度较低（pM, nM）的时候, 其雌激素效应和雌二醇相当; 但在高浓度（mg）的时候, 其雌激素效应比雌二醇低1000—10000倍。而且他们还发现, 双酚A的大部分外在代谢物中的雌激素活性也比双酚A本身要高许多[23]。双酚A也可以干扰到生殖器官的发育, 睾丸激素的分泌和动物精子的产生。有研究表明尿液双酚A的含量与精子质量呈负相关的关系, 并影响睾酮素的分泌。 Christiansen等人发现, 在相对较低的浓度下,即老鼠每日耐受使用量（Tolerable Daily Intake, TDI）5 mg·kg–1时, 也会对老鼠产生危害。因此, 他们希望相关部门对双酚A的日食量进行重新评估[24]。Ryan等人发现, 在20—200 μg·(kg·day)–1是不会对啮齿类动物, 受孕的啮齿类动物以及子一代的体重, 生殖形态, 繁殖力等产生影响[25]。但是在Angle的研究中发现, 2—200 pg·mL–1的浓度下, 就会对老鼠的下一代产生影响, 并且经过持续的喂食, 还会影响到体重, 肝体比等[26]。

双酚A还具有其他一些内分泌的干扰物作用。Meeker等人还发现了双酚A可以影响甲状腺激素。Gentilcore等人也对斑马鱼做了低浓度的实验发现,10–9M就可以抑制甲状腺激素受体的转录, 起到干扰甲状腺一些特定基因的表达[27]。还有一些人发现,双酚A可以降低胰岛素活性, 并且干扰类胰岛素生长因子受体; 也可以减少抗氧化基因的表达, 从而形成肝毒素[28]。

3.2 神经毒素

有研究发现, 双酚A可以对神经系统的细胞产生毒性效应, 导致神经细胞受损, 从而影响到动物的行为异常或紊乱。Liu等人发现, 当双酚A浓度达到10–4M时, 会阻止小鼠的胚胎中脑细胞周期增殖, 增加细胞凋亡的比例[29]。Ryan等人发现, 2—200 μg·(kg·day)–1并不会对小鼠感知系统产生影响[25]。并且Nakamura等人也证实了这一说法,他们用20 μg·kg–1的双酚A进行每天投喂受孕的小鼠21天, 发现干扰到后代出生的小鼠的行为, 并且也没有发现出生后的小鼠存在焦虑, 空间思维的障碍等[30]。Wang等人发现, 在1—15 μM的双酚A浓度下, 可以引起斑马鱼中轴肌肉的损伤, 但是只有在15 μM时才能引起运动神经的损伤, 引起肌肉相关结构的变化[31]。因此, 低浓度下的双酚A具有典型的隐性毒性, 而经过一定时间的暴露,才能引起更明显的毒性作用。

3.3 免疫毒性

由于双酚A可以与雌激素受体（ER）, 芳香烃受体(AHR)以及过氧化物酶增值物活性受体(PPAR)相结合, 所以可以调节一些免疫应答, 刺激和抑制一些免疫系统细胞的活性[32]。在早期, 就有人研究T淋巴细胞、抗体、细胞激素、免疫球蛋白A和双酚A的关系, 提出这些问题所在都与ER、AHR和PPAR有关联[33]。近年来, Roy等人发现, 当雌性小鼠暴露在双酚A中, 更容易获得病毒的侵染, 因此推断可能是双酚A破坏了雌鼠的免疫细胞而造成的[34]。Tian[35]等人研究发现, 双酚A在很低浓度的时候, 对鸡胚胎的中枢免疫器官有着直接的毒性作用, 并没有提出中枢免疫器官受到损害是否与ER、AHR和PPAR有关。双酚A对生物体的免疫毒性较为欠缺,在分子机制上还需要进一步的研究证实。

3.4 致癌性和致畸性

最近几年, 有研究表明双酚A可以增加实验动物的造血细胞的癌变和诱发睾丸肿瘤[36]。Tarapore等人指出, 早发型前列腺癌症与双酚A有着密切的关系。Acevedo等人发现双酚A在小鼠身上表现为恶性乳腺致癌物质, 并推测可能对人类也会产生相应的结果[37]。在这些研究中, 由于双酚A独特的雌激素效应, 所以主要针对都是生殖系统癌症的产生, 如乳腺癌[38]、卵巢癌[39]和前列腺癌。美国国家毒理学计划研究表明, 通过评估双酚A的致癌活性, 发现成人在环境中接触的双酚A暴露水平无致癌性。然而随后的研究表明孕期的雌性大鼠在双酚A的暴露下能诱导乳腺癌的发生。此外, 在 CD-1 雌性小鼠的研究中, 证实了 BPA 可在肝细胞和乳腺细胞中形成 DNA 加合物[40]。Dinesh等的研究表明, BPA 暴露对大鼠骨髓嗜多染红细胞微核率（MN-PCEs）和染色体畸变率都有显著增加作用, 且无性别差异[41]。

关于致畸性, 学术界对于致畸性的原因还存在着争议, 一部分人认为致畸性的原因是在胚胎时期受到双酚A的毒性效应而产生的畸形, Dong等人通过研究不同浓度双酚A暴露对于斑马鱼胚胎的影响,利用中性红测定细胞死亡率, 利用免疫组化的方法测定胚胎和卵黄囊可诱导合酶的表达量, 发现不同的暴露条件下双酚A会影响胚胎的发育以及斑马鱼形态学的畸变; 而另一部分人认为在器官形成的过程中受到双酚A的刺激之后, 产生的致畸性更高,这才是致畸性的主要原因, Li等研究表明, 通过研究不同浓度的双酚A暴露对于不同器官时期斑马鱼的影响, 发现在器官水平上不同浓度的双酚A会导致斑马鱼形态上的畸变[42]。

3.5 致突变

双酚A在原核生物中没发现致突变的行为, 只发生在真核生物中, 许多研究发现双酚A能够破坏真核细胞的DNA, 并诱导DNA产生突变。Jeong等人发现大型蚤可以被认为双酚A的生物标志物, 因为当大型蚤暴露在双酚A时, 其表皮蛋白、卵黄原蛋白、蛋白酶、核糖体蛋白等都会发生改变, 而这些基因被认为是环境激素类物质暴露后所公认的基因表达[43]。Kolsek等人发现双酚A-醌表现出来了很强的DNA突变性[44]。因此, 对于双酚A的替代品或者代谢物的研究也是至关重要的。

3.6 其他效应

Li等人研究, 根据尿液和肥胖症的人做了分析,发现接触过多的双酚A可能会引发肥胖症[45]。Ahmadkhaniha等人发现, 双酚A跟糖尿病的发生存在着关系, 即尿液中含有双酚A越多, 发生糖尿病的概率就越高[46]。Chapalamadugu等人发现了, 双酚A会干扰胎儿心脏的相关因子转录, 可能会引发一系列的心脏疾病[47]。由上可见, 双酚A不仅具有典型的环境激素的一些作用, 如“三致”, 雌激素效应等等, 当累积到一定程度的时候, 还可能引发肥胖症,心脏病, 糖尿病等各种疾病的发生。因此, 对双酚A的隐性毒性研究不可或缺。

4 近年来的相关主要研究方向及展望

4.1 双酚A的毒性多样化

双酚A的毒性比较多样化, 既可以从分子水平进行影响, 也具有直接的毒性效应。那么对于双酚A影响生物体的先后作用是什么, 现在还没有统一的答案。Rubin等人研究推测出双酚A可能是在胚胎时期就诱发了DNA的突变, 经过对潜在的生殖器官的毒性作用, 同时双酚A刺激下丘脑, 使促性激素产生变化, 最终达到致病性的一系列毒性效应[48]。但是也有人提出, 双酚A是在破坏细胞之后, 使DNA等遗传物质无法表达, 从而达到致病性。这些只是在现有的文献中推测, 并不能系统的说明双酚A对有机体产生毒性的系统性机制。

4.2 与其他物质相结合

有研究发现, 彩虹鲈暴露于乙炔雌二醇中, 可以被环境中存在的三苯氧胺消除毒性[49]。壬基酚对美洲狼鲈化学感应行为, 可以与Cu发生耦合反应,从而消除了壬基酚的毒性[50]。环境激素类物质结合重金属的联合毒性只有较少报道, 由于重金属和环境激素的作用位点可能不同, 那么就造成耦合降低毒性或者关联后增加毒性的情况。双酚A在多环芳烃和重金属污染物共存情况下, 或者是双酚A在其他环境因子的作用下, 对于生物的毒性效应和机制还需要进一步的研究。

4.3 双酚A的代替品毒性

近年来, 经过对双酚A不断的研究发现, 双酚A在低剂量的时候就存在着一系列的毒性效应。因此, 就需要开发出新的双酚A替代品。Rosenmai[51]等人研究发现, 双酚A的一系列替代品, 如BPB、BPF、BPE、BPS、HPP等替代品也存在着或多或少的雌激素效应。Sun等人对河流中的双酚A替代品做了相关的检测发现, 这些物质已经被应用到了生产中[52], 因此对于双酚A替代品的雌激素效应研究也是重中之重。

4.4 双酚A对生物生长不同时期暴露的影响

为了研究双酚A的的整个系统的作用机制,Wolkowicz等人对南美蟾蜍的早期囊胚、鳃盖完成、幼虫阶段三个阶段进行双酚A暴露, 发现有鳃盖的时候对双酚A最为敏感, 而原肠胚的时期, 对双酚A的耐受性则是最强的[53]。因此, 开展生物生活史不同时期的双酚A暴露, 对了解双酚A毒性的作用时间和位点也是很有必要的。

4.5 双酚A在生物体的代谢产物

关于双酚A在生物体内的代谢分解途径的研究还是比较少的。Lacroix等人研究发现, 葡糖苷酸代谢物（BPA-G）在血液和尿液的含量增加[54], 并没解释出双酚A的代谢途径和最终代谢产物。另外, 双酚A经过分解后, 产生的更小分子物质可能会毒性增加。因此, 对于研究双酚A在生物体中的代谢途径和方式,以及最终产物也是毒理学中很有意义的一个环节。

[1] KAVLOCK R J, DASTON G P, DEROSA C, et al.Research needs for the risk assessment of health and environmental effects of endocrine disruptors: a report of the U.S. EPA-sponsored workshop[J]. Environmental Health Perspectives, 1996, 104: 715–740.

[2] MAKRIS K C, ANDRA S S, JIA A, et al. Association between Water Consumption from Polycarbonate Containers and Bisphenol A Intake during Harsh Environmental Conditions in Summer[J]. Environmental Science and Technology, 2013, 47(7): 3333–3343.

[3] NIU Y M, ZHANG J, WU Y N, et al. Analysis of Bisphenol A and Alkylphenols in Cereals by Automated On-line Solid-Phase Extraction and Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry[J]. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2012, 60(24): 6116–6122.

[4] HUANG Y Q, WONG C K C, ZHENG J S, et al. Bisphenol A (BPA) in China: A review of sources, environmental levels, and potential human health impacts[J].Environmental International, 2012, 42(SI): 91–99.

[5] http://www.icis.com/chemicals/bisphenol-a/

[6] European Commission. Regulation (EU) No. 10/2011 of 14 January 2011 on plastic materials and articles intended to come into contact with food[S]. OJ L 12, 15.1.2011: 1–89.

[7] EVENS R, DE SCHAMPHELAERE K A C, JANSSEN C R. The effects of dietary nickel exposure on growth and reproduction of Daphnia magna[J]. Aquatic Toxicology,2009, 94(2): 138–144.

[8] VOGEL S A. The Politics of Plastics: The Making and Unmaking of Bisphenol A “Safety”[J]. American Journal of Public Health, 2009, 99(S3): 559–566.

[9] JIAO F R, SUN X J, PANG Z T. Production and market analysis of Bisphenol A[J]. Chemical Industry, 2008, 26(9):21–33.

[10] FAN Z L, HU J Y, AN W, et al. Detection and Occurrence of Chlorinated Byproducts of Bisphenol A, Nonylphenol,and Estrogens in Drinking Water of China: Comparison to the Parent Compounds[J]. Environmental Science and Technology, 2013, 47(19): 10841–10850.

[11] 邓红梅, 梁春营, 陈永亨, 水环境中双酚 A 的污染及其生态毒理效应[J]. 环境污染与防治, 2009, 7: 70–76.

[12] WU M H, WANG L, XU G, et al. Seasonal and spatial distribution of 4-tert-octylphenol, 4-onylphenol and bisphenol A in the Huangpu River and its tributaries,Shanghai, China[J]. Environmental Monitoring &Assessment, 2013, 185(4): 3149–3161.

[13] 龚剑, 冉勇, 杨余, 等. 珠江广州河段表层水中雌激素化合物的污染状况[J]. 环境化学, 2008, 2: 242–244.

[14] BIAN H Y, LI Z Y, LIU P, et al. Spatial distribution and deposition history of nonylphenol and bisphenol A in sediments from the Changjiang River (Yangtze River)Estuary and its adjacent East China Sea[J]. Acta Oceanologica Sinica, 2010, 29(5): 44–51.

[15] JUN D, XIANGLI L, RUIJIE L. Bisphenol A pollution of surface water and its environmental factors[J]. Journal of Ecology and Rural Environment, 2009, 25(2): 94–97.

[16] DREWES J E, HEMMING J, LADENBURGER S J, et al.An assessment of endocrine disrupting activity changes during wastewater treatment through the use of bioassays and chemical measurements[J]. Water Environment Research, 2005, 77(1): 12–23.

[17] SELVARAJ K K, SHANMUGAM G, SAMPATH S, et al.GC-MS determination of bisphenol A and alkylphenol ethoxylates in river water from India and their ecotoxicological risk assessment[J]. Ecotoxicology &Environmental Safety, 2014, 99: 13–20.

[18] ROCHA S, DOMINGUES V F, PINHO C, et al.Occurrence of Bisphenol A, Estrone, 17 beta-Estradiol and 17 alpha-Ethinylestradiol in Portuguese Rivers[J]. Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology, 2013,90(1): 73–78.

[19] KANG J H, KONDO F. Bisphenol A in the surface water and freshwater snail collected from rivers around a secure landfill[J]. Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology, 2006, 76(1): 113–118.

[20] BECK I C, BRUHN R, GANDRASS J, et al. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis of estrogenic compounds in coastal surface water of the Baltic Sea[J]. Journal of Chromatography A, 2005, 1090(1/2):98–106.

[21] WATSON C S, JENG Y J, GUPTARAK J. Endocrine disruption via estrogen receptors that participate innongenomic signaling pathways[J]. Journal of Chromatography A, 2011, 127(1/2): 44–50.

[22] ZIV-GAL A, CRAIG Z R, WANG W, et al. Bisphenol A inhibits cultured mouse ovarian follicle growthpartially via the aryl hydrocarbon receptor signaling pathway[J].Reproductive Toxicology, 2013, 42: 58–67.

[23] ALONSO-MAGDALENA P, ROPERO A B, SORIANO S,et al. Bisphenol-A acts as a potent estrogen via non-classical estrogen triggered pathways[J]. Molecular &Cellular Endocrinology, 2012, 355(2): 201–207.

[24] CHRISTIANSEN S, AXELSTAD M, BOBERG J, et al.Low-dose effects of bisphenol A on early sexual development in male and female rats[J]. Reproduction,2014, 147(4): 477–487.

[25] RYAN B C, HOTCHKISS A K, CROFTON K M, et al. In Utero and Lactational Exposure to Bisphenol A, In Contrast to Ethinyl Estradiol, Does Not Alter Sexually Dimorphic Behavior, Puberty, Fertility, and Anatomy of Female LE Rats[J]. Toxicological Sciences, 2010, 114(1): 133–148.

[26] ANGLE B M, DO R P, PONZI D, et al. Metabolic disruption in male mice due to fetal exposure to low but not high doses of bisphenol A (BPA): Evidence for effects on body weight, food intake, adipocytes, leptin, adiponectin,insulin and glucose regulation[J]. Reproductive Toxicology,2013, 42: 256–268.

[27] GENTILCORE D, PORRECA I, RIZZO F, et al. Bisphenol A interferes with thyroid specific gene expression[J].Toxicology, 2013, 304: 21–31.

[28] HWANG K A, PARK M A, KANG N H, et al. Anticancer effect of genistein on BG-1 ovarian cancer growth induced by 17 beta-estradiol or bisphenol A via the suppression of the crosstalk between estrogen receptor alpha and insulin-like growth factor-1 receptor signaling pathways[J].Toxicology & Applied Pharmacology, 2013, 272(3):637–646.

[29] LIU R, XING L N, KONG D, et al. Bisphenol A inhibits proliferation and induces apoptosis in micromass cultures of rat embryonic midbrain cells through the JNK, CREB and p53 signaling pathways[J]. Food & Chemical Toxicology, 2013, 52: 76–82.

[30] NAKAMURA K, ITOH K, DAI H M, et al. Prenatal and lactational exposure to low-doses of bisphenol A alters adult mice behavior[J]. Brain & Development, 2012, 34(1):57–63.

[31] WANG X C, DONG Q X, CHEN Y H, et al. Bisphenol A affects axonal growth, musculature and motor behavior in developing zebrafish[J]. Aquatic Toxicology, 2013, 142:104–113.

[32] ROGERS J A, METZ L, YONG V W. Review: Endocrine disrupting chemicals and immune responses: A focus on bisphenol-A and its potential mechanisms[J]. Molecular Immunology, 2013, 53(4): 421–430.

[33] CLAYTON E M, TODD M, DOWD J, et al. The impact of bisphenol A and triclosan on immune parameters in the U.S.population, NHANES 2003–2006[J]. Safety, 119(3):390–396.

[34] ROY A, BAUER S M, LAWRENCE B P. DevelopmentalExposure to Bisphenol A Modulates Innate but Not Adaptive Immune Responses to Influenza A Virus Infection[J]. Plos One, 2012, 7(6):1–12.

[35] TIAN J J, LUO D M, SHE R P, et al. Effects of bisphenol A on the development of central immune organs of specific-pathogen-free chick embryos[J]. Toxicology &Industrial Health, 2014, 30(3): 199–205.

[36] TARAPORE P, YING J, OUYANG B, et al. Exposure to Bisphenol A Correlates with Early-Onset Prostate Cancer and Promotes Centrosome Amplification and Anchorage-Independent Growth In Vitro[J]. Plos One, 2014, 9(3):1–11.

[37] ACEVEDO N, DAVIS B, SCHAEBERLE C M, et al.Perinatally Administered Bisphenol A as a Potential Mammary Gland Carcinogen in Rats[J]. Environmental Health Perspect, 2013, 121(9): 1040–1046.

[38] MLYNARCIKOVA A, HAVRANEK T, FICKOVA M.Effects of endocrine disruptors bisphenol A and di(2-ethylhexyl) phthalate in a combination with 17 betaestradiol on apoptosis-related genes in the MCF-7 breast cancer cell line[J]. Toxicology Letters, 2013, DOI:10.1016/j.toxlet.2013.05.164 .

[39] PARK M A, CHOI K C. Effects of 4-Nonylphenol and Bisphenol A on Stimulation of Cell Growth via Disruption of the Transforming Growth Factor-beta Signaling Pathway in Ovarian Cancer Models[J]. Chemical Research Toxicology, 2014, 27(1): 119–128.

[40] IZZOTTI A, KANITZ S, DAGOSTINI F, et al. Formation of adducts by bisphenol A, an endocrine disruptor, in DNA in vitro and in liver and mammary tissue of mice[J].Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental Mutagenesis, 2009, 679(1): 28–32.

[41] TIWARI D, KAMBLE J, CHILGUNDE S, et al. Clastogenic and mutagenic effects of bisphenol A: an endocrine disruptor[J]. Mutation research, 2012, 743(1/2): 83.

[42] LI D, FAN H, YE W J, et al. Developmental Toxicity of Bisphenol-A on Post-Implantation Rat Embryos Cultured in Vitro[J]. Journal of Health Science, 2010, 56(1): 57–64.

[43] JEONG S W, LEE S M, YUM S S, et al. Genomic expression responses toward bisphenol-A toxicity in Daphnia magna in terms of reproductive activity[J].Molecular & Cellular Toxicology, 2013, 9(2): 149–158.

[44] KOLSEK K, MAVRI J, DOLENC M S. Reactivity of bisphenol A-3,4-quinone with DNA. A quantum chemical study [J]. Toxicology in Vitro, 2012, 26(1): 102–106.

[45] LI D K, MIAO M H, ZHOU Z H, et al. Urine Bisphenol-A Level in Relation to Obesity and Overweight in School-Age Children[J]. Plos One, 2013, 8(6):1–6.

[46] AHMADKHANIHA R, MANSOURI M, YUNESIAN M,et al. Association of urinary bisphenol a concentration with type-2 diabetes mellitus[J]. Journal Environmental Health Science, 2014, 12:6.

[47] CHAPALAMADUGU K C, VANDEVOORT C A, SETTLES M L, et al. Maternal Bisphenol A Exposure Impacts the Fetal Heart Transcriptome[J]. Plos One, 2014, 9(2):1–9.

[48] RUBIN B S. Bisphenol A: An endocrine disruptor with widespread exposure and multiple effects[J]. Journal Steroid of Biochemistry, 2011, 127(1/2): 27–34.

[49] ALLNER, B. WEGENER, G. KNACKER, T. et al.Electrophoretic determination of estrogen-induced protein in fish exposed to synthetic and naturally occurring chemicals[J]. The Science of the Total Environment, 1999,233: 21–31.

[50] WARD A J W, THISTLE M, GHANDI K, et al. Copper interacts with nonylphenol to cancel the effect of nonylphenol on fish chemosensory behaviour[J]. Aquatic Toxicology, 2013, 142: 203–209.

[51] ROSENMAI A K, DYBDAHL M, PEDERSEN M, et al.Are Structural Analogues to Bisphenol A Safe Alternatives?[J]. Toxicology Science, 2014, 139(1): 35–47.

[52] SUN X L, WANG J C, LI Y, et al. Highly selective dummy molecularly imprinted polymer as a solid-phase extraction sorbent for five bisphenols in tap and river water[J]. Journal of Chromatography A, 2014, 1343: 33–41.

[53] WOLKOWICZ I R H, HERKOVITS J, COLL C S P.Stage-Dependent Toxicity of Bisphenol A on Rhinella arenarum (Anura, Bufonidae) Embryos and Larvae[J].Environmental Toxicology, 2014, 29(2): 146–154.

[54] LACROIX M Z, PUEL S, COLLET S H, et al.Simultaneous quantification of bisphenol A and its glucuronide metabolite (BPA-G) in plasma and urine:Applicability to toxicokinetic investigations[J]. Talanta,2011, 85(4): 2053–2059.

Advances in endocrine disrupting effects of bisphenol A

WU Hao1,2, SUN Dong2, CAI Zhuoping2, DIAO Panpan2, SHI Jian2, CHEN Qi2, DUAN Shunshan2,*
1. Research Center of Hydrobiology, Jinan University, Guangzhou 510632, China 2. Ecological Society of Guangdong Province, Guangzhou 510650, China

Bisphenol A (BPA) is an environmental hormone, which has a harmful effect to endocrine-disrupting of organism.n recent years, with the booming of industry and agriculture and extensive use of BPA in paper industry, electronics, food packaging and other industries, many foreign and domestic rivers and lakes have been polluted by BPA to some degree. BPA has played a role in human hormones of synthesis, releasing, transportation, thereby affecting the physiological behavior of human reproduction and development. Toxic effects of BPA include endocrine disruptors, neurotoxins, immunotoxins and so on. These toxic effects have a relationship to cancer cells and may even increase the possibility of distortion. In addition,BPA toxic alternatives and its combination with other substances have increased the diversity of toxicity of BPA, which becomes a risk to human life gradually. Studying the toxic effects of BPA and BPA alternatives, and having a better understanding the mechanism of toxicity of BPA are useful to prevention and control of BPA pollution on human health.

bisphenol A; endocrine; interference effect; environmental hormone

10.14108/j.cnki.1008-8873.2017.03.029

Q178.1

A

1008-8873(2017)03-200-07

吴皓, 孙东, 蔡卓平, 等. 双酚A的内分泌干扰效应研究进展[J]. 生态科学, 2017, 36(3): 200-206.

WU Hao, SUN Dong, CAI Zhuoping, et al. Advances in endocrine disrupting effects of bisphenol A[J]. Ecological Science, 2017,36(3): 200-206.

2016-07-08;

2017-03-04

广东省省级科技计划项目(2013B031100004, 2015A070709013, 2016A070708011); 水体富营养化与赤潮防治广东普通高校重点实验室(暨南大学)(KLGHEI KLB07007); 广州市科技计划项目（201609010091, 201707010481）

吴皓(1992—), 男, 硕士研究生, 主要从事生态学研究工作, E-mail: 993712731@qq.com

*通信作者:段舜山, 男, 博士, 教授, E-mail: tssduan@jnu.edu.cn