环状RNA的研究进展

张潆月马月辉赵倩君

（中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，北京 100193）

环状RNA的研究进展

张潆月1马月辉2赵倩君1

（中国农业科学院北京畜牧兽医研究所，北京 100193）

环状RNA（Circular RNA，circRNA）是一类具有闭合环状结构的内源性非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA），主要由前体RNA（pre-mRNA）通过可变剪切加工产生，circRNA广泛存在于所有真核生物中，并且非常稳定。目前，circRNA的研究已经成为了RNA研究领域的新热点，研究发现circRNA在转录本中占有相当大的比例，有的表达丰度甚至显著高于其他转录本。同时，circRNA对基因的表达有重要调控作用，在生物的发育进程中发挥了重要的生物学功能，如充当miRNA海绵、作为内源性RNA以及生物标记物，在疾病的诊断与治疗中也发挥重要作用。研究发现circRNA在一些疾病的发生中扮演了重要角色，包括动脉硬化、神经系统紊乱、糖尿病和癌症的发生。综述了circRNA的研究进展，阐述了circRNA的研究历史、circRNA的特点、形成过程、表达情况、circRNA与疾病间的关系以及circRNA的功能，并讨论了circRNA的研究意义及存在的问题。

环状RNA；非编码RNA；可变剪切；RNA测序；生物功能；表达机制

环状RNA（circular RNA，circRNA）呈闭合环状，是一类不具有5'末端帽子和3'末端尾巴的特殊内源性非编码RNA，主要由外显子转录产物组成，是目前RNA研究领域的新热点。circRNA普遍存在于人、鼠、线虫、猕猴、果蝇、枪棘鱼等各类动物体内。研究发现circRNA在转录本中实际上所占比例相当大，一些基因的circRNA表达量至少是其线性转录本的10倍［1］。近年来的研究 显示，circRNA在生物的发育进程中发挥了重要的生物学功能，同时对于基因表达也具有重要调控作用，包括对其亲本基因及与之结合miRNA的靶基因调控。环状RNA在生物体内非常稳定，在疾病的发生与发展过程中也扮演着重要角色，这使circRNA的研究具有重大意义。虽然对circRNA的研究起步较晚，但该研究方向发展非常迅速。

1 环状RNA的特征

目前已鉴定的circRNA主要有以下特征：（1）circRNA存在于多种真核生物中，在同种生物的不同组织中也广泛存在［2-9］。它们在人体细胞中广泛表达，有些circRNA的表达水平甚至超过其线性异构体10倍之多［1，10］；（2）多数具有高度保守序列［1，10］，仅少数在进化上不保守［11］；（3）大多数定位于细胞质中，少数定位于细胞核内［11］；（4）多由一个或多个外显子形成，少数来源于内含子或内含子片段；（5）大部分是非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）；（6）circRNA呈闭合环状结构，不具有像线性RNA的5'和3'游离末端，不易被RNA核糖核酸酶R（Ribonuclease R，RNase R）分解，与线性RNA相比更稳定［11］。环状RNA的半衰期一般超过48 h，可利用RNase R消化其他RNA，提纯circRNA［12］。因此RNase R的处理对circRNA起富集作用，并成为判定RNA是否成环的一个重要条件。有研究怀疑有少部分circRNA对RNase R敏感［13］，还有待证实；（7）部分circRNA拥有miRNA应答元件（miRNA response element，MRE），具有 miRNA sponge功能，与miRNA相互作用，调控靶基因的表达［14］；（8）大多数circRNA能在转录或转录后水平发挥调控作用，少数能在转录水平发挥作用。

2 环状RNA的发现

1976年，Sanger等［2］利用电镜首先在植物感染的类病毒（Viroids）中发现了这些以共价键形成的闭合环状单链RNA分子，它们具有高度的热稳定性。1990年，首次在真菌细胞中发现其踪迹，Matsumoto等［3］在酿酒酵母中发现20S RNA没有自由的5'端和3'端，通过电镜观察发现，这也是呈环形的RNA分子。随后发现从肿瘤抑制基因DCC、人Ets-1基因以及小鼠Sry基因中转录而来的环状RNA［4-7］。尽管在真核细胞中早已发现了circRNA的存在，但却被视为一种由外显子转录本发生剪接错误而未能引起科学家的关注［15］。

随着RNA测序（RNA sequencing，RNA-seq）技术的发展及生物信息技术的更新和完善，为研究circRNA提供了有力手段，使生物学家们累积了大量的RNA序列数据，其中一些来自无尾巴的RNA，于是circRNA的研究被带回到了前沿，成为研究的新热点［1］。近年来，科学家们陆续在哺乳动物中发现了大量内源性、保守且稳定的circRNA，在动物（人、小鼠、果蝇、线虫、斑马鱼等）、植物（拟南芥）、真菌（酿酒酵母等）、原生生物（疟原虫等）中的circRNA存在明显的差异［9］。2012年，Danan等［8］在古细菌中发现circRNA大量存在并具有一定的生物学功能，且具有很高的保守性。

3 环状RNA的形成

circRNA通常由一个以上外显子构成，简单来说就是以“头对尾”的方式，由前体RNA（pre-mRNA）通过特殊的选择性剪切产生［16］，并大量存在于真核细胞的细胞质中。与一般线性RNA的经典剪切方式不同，circRNA环状结构的形成方式是多样的［14］。基于大量的RNA序列数据累积及后期生物信息分析、试验分析验证，学者发现circRNA形成包括套索驱动环化、内含子驱动环化、内含子自身环化以及由RBP引起的类似内含子自身环化4种方式。

2013年，Jeck等［1］提出了circRNA发生的两种模型：套索驱动的环化（Lariat-driven circularization）和内含子配对驱动的环化（Intron-nairing-driven circularization）。套索驱动的环化与线性pre-mRNA的正向剪接相反，是指在可变剪切过程中，外显子跳跃（Exon skipping），前体RNA（Pre-mRNA）的下游外显子SD的3'剪接供体（Spice donor）连接到上游外显子SA的5'剪接受体（Spice acceptor），形成套索结构，套索结构拉近了剪切位点，随后切除内含子，促进了序列成环。环化外显子RNA（Circular exonic RNA）主要存在于细胞质中，由前体RNA（pre-mRNA）索尾插接产生［17］。第二个模型是内含子配对驱动的环化，即依赖pre-mRNA中临近的两个内含子反向互补配对序列碱基配对形成环状套索，拉近剪切位点，进而切除内含子，促进序列成环。它们生成的第一步是不同的：套索驱动的环化由外显子组成的剪接供体和剪接受体共价结合，而内含子配对驱动的环化则由两个内含子互补配对结合，从而形成环化结构。在接下来的步骤中，这两种模型的过程基本一致，即剪接体（Splicesome）切除剩余内含子形成circRNA。随后陆续发现，反向重复序列Alu（IRAlu）对外显子剪接和环状RNA的形成起重要作用［17-25］。

有研究在人源胚胎干细胞H9中发现了近万条环形RNA［17］，并首次证明了内含子RNA互补序列介导的外显子环化，证实外显子环化依赖于两侧的内含子互补序列，为内含子配对驱动的环化模型提供了有利证据；还发现不同区域间内含子互补序列的竞争性配对，可以选择性的产生线性RNA或是环形RNA。同时，在人类基因组内含子蕴含着大量的互补序列，这些互补序列的选择配对及其动态调控使得同一个基因可产生多个环形RNA，这种现象可被称为可变环化（Elternative circularization）；有研究通过对大量circRNA的两端序列进行研究，发现circRNA的生成依赖5'端剪切位点的7 bp和3'端剪切位点的11 bp核心保守序列，揭示了内含子也是circRNA来源之一［11］。

内含子环化是指内含子独立环化形成环状内含子RNA（Circular intronic RNA，ciRNA），其主要存在于某些组织的细胞核中，含有临近5'剪接位点的7个核苷酸C富集元件，具有少量的miRNA靶点［11］。Li等［26］发现外显子-内含子环状RNA（Exon-intron circRNA or EIciRNA），即在环化外显子中间保留有内含子，但其发生机制尚未明确。

另外，RNA结合蛋白（RBPs）也调节了环状RNA的形成，研究发现，在人类上皮间质转化过程中存在数以百计的circRNA，并且这些circRNA中超过1/3受到选择性剪切因子QKI的动态调节。其对circRNA丰度的影响是基于内含子区QKI的结合位点。而且，增加QKI的结合位点能够有效促进转录物中circRNA的形成，说明circRNA的合成受到一些细胞特异性机制的调节，揭示了在上皮间质转化过程中circRNA具有特异性的生物功能［23，27］。

4 环状RNA的表达

研究发现，传统上认为只表达mRNA和lncRNA的基因同时也广泛表达环状RNA。这种基因表达的特点最初是在人和小鼠中发现的，但分子生物学家很快发现其在所有真核生物中普遍存在。circRNA的表达丰度及其剪接异构体的表达都具有细胞特异性，其表达量可能高于传统的线性mRNA或lncRNA。circRNA在大脑中表达丰富且丰度随着胎儿发育增加。总之，这些特性形成了circRNA顺式和反式作用及其功能调控的基本问题［28］。2012年，Salzaman等［10］首次证实在人体细胞的基因表达程序中，环形RNA分子而非线性RNA分子是一个更普遍的特征。他们应用一种新生物信息分析方法对15种不同类型细胞的转录组数据进行了分析发现，circRNA在果蝇中广泛存在，circRNA表达、circRNA基因线性转录本、剪切模式均呈细胞类型特异性。研究证实circRNA不仅仅普遍存在于各类生物，在同一生物体内不同部位也广泛分布；它们通常还具有组织或发育阶段的表达特异性［29，30］。Abdelmohsen等［31］通过不同年龄段的猕猴骨骼肌的转录组测序发现了12 000个cirRNA，其中部分为高表达cirRNA；并分析了特定cirRNA在不同年龄组别呈特异分布，推测cirRNA与肌肉生长发育及衰老有关。针对猪不同发育段阶（胚胎21 d、42 d、60 d、80 d和100 d）脑不同部位（前脑、皮质层、脑干、海马区、脑干、基地神经节）的circRNA测序研究发现脑部circRNA表达呈动态模式，胚胎60 d时4 634个特异性circRNA高表达，与人、小鼠脑circRNA具有一定的保守性［32］。2013年，Memczak等［16］通过对人、小鼠和线虫进行测序发现存在上万种稳定表达的circRNA，这些circRNA具有组织特异性及发育阶段特异性；通过比对发现一个新的人的circRNA，为小脑变性相关蛋白2反义转录本CDR1as，具有63个与miR-7保守结合位点；在神经组织中CDR1as可与miR-7结合。在斑马鱼中，人CDR1as表达可破坏中脑发育，且CDR1as与miR-7的结合能力比其他转录本高达10倍。《Cell》子刊报道了哺乳动物大脑circRNA详尽的表达谱，德国学者对人、小鼠和果蝇在对脑部不同区域、原代神经元、神经突触的circRNA测序数据分析发现上数千种circRNA，其广泛分布且表达丰度高；circRNA神经元分化时表达上调，且与RNA编辑酶ADAR1表达呈负相关；敲低ADAR1可导致circRNA表达升高［33］。Rajewsky［34］实验室建立circRNA专用数据库（http://circrna.org/），该数据收录了人类、小鼠、线虫及果蝇等circRNA信息及最新的circRNA研究成果。2016年，Dong等［35］在人类睾丸来源的精液血浆中发现大量全新的环状RNA，共鉴定到15 996种circRNA，其中10 792种为首次发现和报道的，这些circRNA对应的基因主要参与精子发生，精子运动和受精作用（表1）。

表1 近年来circRNAs鉴定研究部分代表性研究成果

5 环状RNA的功能及其与疾病间关系

circRNA的生成过程决定了它对基因表达的巨大影响，进而影响了机体的发育和功能。随着研究的深入，人们发现circRNA在转录后水平具有很多重要的调控功能，包括circRNA调控可变剪切、作为ceRNA发挥miRNA海绵功能、可以与RNA结合蛋白（RBPs）及核糖核蛋白复合体（Ribonucleoprotein complex）结合，以避免这些因子发挥作用。Hansen等［30，37］发现miR-671能够负调控小脑变性相关蛋白1（Cerebellar degeneration-related protein，CDR1），miR-671具有介导CDR1环化反义转录本的作用。研究人员利用全基因组分析方法和circRNA重演方法发现外显子环化与侧翼内含子互补序列有着密切关系，外显子环化受到侧翼内含子之间及内含子内部的RNA配对的竞争影响。RNA选择性配对能够导致一个基因选择性的环化，从而可以产生多种circRNA转录本。该研究聚焦了内含子的互补序列可以介导外显子环化，生成的不同circRNA进一步增加了哺乳动物转录后调控的复杂性［17］。还有研究表明，大脑中circRNA分子以高水平生成，并且许多来自具有重要功能的基因，说明环状RNA在脑功能中发挥了重要作用。同时最近的研究发现，circRNA在老龄化的小鼠大脑中富集，而线性RNA分子变化不明显，说明circRNA的富集行为不依赖所对应的线性RNA。另外，脑circRNA能影响和调节突触功能［23，38］。近期，有研究发现circPVT1具有抑制细胞衰老的作用，circPVT1可以竞争性结合let-7，抑制let-7调控的下游基因，包括IGF2BP1，KRAS和HMGA2最终抑制衰老进程［39］，另外circPVT1竞争性结合miR-125家族而影响细胞增殖指标，最终促进了胃癌细胞增殖。circPVT1Genes杂志上发表的一项研究发现AD病人ciRS-7缺失导致miR-7活性不受调控，并最终导致泛素连接酶UBE2A的缺失［40］。

在研究circRNA结构和功能的同时，研究人员还发现它们在动脉粥硬化、神经系统紊乱、阮病毒疾病、糖尿病、肿瘤和癌症等疾病发生过程中发挥着重要的作用［23，41-48］。circRNA在结肠直肠癌（CRC）和胰腺导管腺癌（PDAC）中表现出异常表达，并被用作一些疾病的诊断或预测性生物标志物。通过研究circRNA的表达谱，发现circRNA可能与皮肤基底细胞癌的分子发病机制有关［49］。circRNA在皮肤鳞状细胞癌（cSCC）中有差异表达且在肿瘤形成过程中发挥重要作用，主要通过miRNA结合元件（MRES）互补序列干扰cSCC相关miRNA作用，进行表观遗传学调控［50］。circRNA表达谱综合分析显示hsa_circ_0005075是一个新的环状RNA生物标记物，是一个潜在的肝癌标志物，参与肝癌的发展［51］。还有报道显示，外泌体中circRNA可能作为肿瘤标志物，circ-KLDHC10在结肠癌中作为标志物［52］。因此对circRNA进行研究具有重要的临床意义：circRNA独具的竞争性内源（ceRNA）特征可为药物开发提供新的思路；circRNA的组织特异性和稳定性有可能使circRNA成为一种良好的生物标志物；circRNA的研究为生命的进化提供新的研究方向［46］。可以预见，在不久的将来它能够在各种疾病的预防、诊断、治疗中发挥非常重要的作用［53］。

6 结语

circRNA的研究还刚刚兴起，但其重要性引起了国际上学者的高度重视，并逐渐揭开circRNA的面纱。circRNA的广泛性，保守性及组织特异性等特质，都预示着它可能成为一种新型的生物标志物。circRNA参与了生物的生长发育、衰老、疾病等多种生命活动过程，在转录后水平具有调控基因表达的重要功能。对circRNA进行研究具有重要意义：circRNA独具的竞争性内源（ceRNA）特征可为药物开发提供新的思路；circRNA的组织特异性和稳定性有可能使circRNA成为一种良好的生物标志物；circRNA的研究为生命的进化提供新的研究方向。目前在畜禽上关于circRNA鉴定及功能研究报道寥寥无几。circRNA的世界仍有许多未知等待我们去探索。随着分子生物学技术的不断进步，相信在未来几年，会有大量的circRNA及其功能在疾病、动植物中的表达与生物学作用被研究者发现。

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（责任编辑 李楠）

Study Progress on Circular RNA

ZHANG Ying-yue1MA Yue-hui2ZHAO Qian-jun1
（Institute of Animal Science，Chinese Academy of Agricultural Sciences，Beijing 100193）

Circular RNA（circRNA）is a novel class of endogenous non-coding RNAs（ncRNA）with closed loop structure and is formed by alternative splicing from a precursor RNA（pre-mRNA）. Prior studies have discovered that circRNA widely and very stably exists in all eukaryotes. At present，the research of circRNA has become a new hotspot in the field of RNA research. It is found that circRNA accounts for a large proportion in transcripts，and some of the expressions are even higher than other transcripts. CircRNA plays a regulating role in gene expression，and an essential role in the process of biological development，such as miRNA sponges，endogenous RNAs and biomarkers，as well as critical role in the diagnosis and treatment of diseases. Some studies have revealed that circRNAs play key roles in the development of some diseases，including atherosclerosis，nerve system disorders，diabetes and cancers. In this paper，we review the research progress of circular RNA，including the characteristics of circRNA，the formation process，the expression，the relationship between circRNA and disease，as well as the function of circRNA. Moreover，we discuss the significance and existing problems in studying circRNA.

circRNA；non-coding RNA；alternative splicing；RNA sequencing；biological function；expression mechanism

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2017-0009

2017-01-16

国家自然科学基金项目（31201765），中国农业科学院科技创新工程（ASTIP-IAS01）

张潆月，女，硕士研究生，主要从事动物遗传资源分子评价；E-mail：305856679@qq.com

赵倩君，副研究员，研究方向：动物种质资源；E-mail：zhaoqianjun@caas.cn