手术应激反应胰岛素抵抗与相关miRNA关系研究进展

【关键词】 手术应激反应；胰岛素抵抗；miRNA；miR-93

中图分类号：R587 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.03.028

手术应激反应胰岛素抵抗（surgical stress response of insulin resistance，SRIR）是机体内外环境剧变的刺激后产生的不良反应现象[1]。胰岛素抵抗（IR）严重影响机体代谢，破坏内环境稳定，对病人术后恢复不利。miRNA和lncRNA具有组织特异性表达模式，并在发育和炎症、应激反应、癌症中起到异常调节作用[2]，而miR-93通过调节白细胞介素的水平影响胰岛素的正常代谢产生的临床症状，其机制还不得而知[3]。这方面越来越受到临床工作者的关注，现综述如下。

1 手术应激胰岛素抵抗与血压、糖脂变化

手术创伤2小时后即可发生IR，其程度与手术创伤大小有关，可持续2周左右[4]。不同手术创伤程度引起机体不同程度的代谢紊乱。尤其是代谢过程中各种酶活性及中间产物的变化，对IR发生发展起着非常重要作用。很多学者认为手术创伤通过降低糖原合成酶的活性使胰岛素刺激的整个机体糖代谢功能下降，由于糖异生产生的内生糖增多，使糖氧化受到了抑制。笔者等人[5]通过对36例甲状腺切除术后感染患者（A组）围手术期空腹血糖（FBS）水平进行检测，并与同期治疗的甲状腺术后无感染患者（B组）48例比较，结果 A组的FBS均值为（14.93±3.71）mmol/L，B组为（8.62±2.33）mmol/L，A组的FBS均值较B组高；A组FBS>14 mmol/L为20例，多于B组的6例，认为术后血糖增高是甲状腺切除术后感染的重要因素之一。潘兴寿等[6]通过观察术前和术后第4天12例合并原发性高血压的甲状腺腺瘤（PH+TA）患者空腹血糖（FBG）、空腹胰岛素（FINS）和脂联素（APN）水平，并与12例单纯TA患者比较，发现术前PH+TA组FBG、FINS和稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）水平显著高于TA组，APN水平显著低于TA组；手术后两组FBG、FINS和HOMA-IR水平均有升高，PH+TA组显著高于TA组，两组APN水平比较无明显差异。研究认为血压对APN、FBG、FINS和HOMA-IR水平变化有作用；手术应激对FBG、FINS和HOMA-IR水平变化也有作用；血压和手术应激对FBG、FINS和HOMA-IR水平变化有交互作用，对APN水平变化均无作用。另外我们还选择纤维囊性乳腺病（FM）患者24例，根据是否合并PH分为单纯FM组12例、FM合并PH组12例，分别于手术前、手术后第4天观察两组患者FPG、FIN和APN水平，计算HOMA-IR，并对各指标与血压、手术应激进行交互分析后认为血压和手术应激与FM患者IR均有交互作用，与APN无交互作用[7]。以上两个研究均认为手术应激可加重合并原发性高血压患者的胰岛素抵抗，临床上控制原发性高血压合并甲状腺腺瘤或乳腺患者的高血压，纠正SRIR，对促进术后康复或许有积极的意义。

2 胰岛素抵抗与相关miRNA表达

目前认为应激冲击机体的自主神经及下丘脑的功能，破坏其糖代谢系统，拮抗胰岛素，出现应激胰岛素抵抗现象[8]。miRNA是一类内生的、高度保守的、长度为20～24个nt的非编码小RNA分子，能在转录后抑制翻译或使mRNA降解，影响机体的组织发育、代谢过程和疾病发生[9]，从而起到调控基因表达的作用，miRNA广泛存在于各种动植物中，参与多种重要的生命活动[10]。千年松等[11]应用miRNA芯片技术建立大鼠腹部手术应激后血清miRNA差异表达谱，从中发现与早期手术创伤后应激相关的miRNAs，24个miRNAs在2/3部分肝切除术（PH）后24 h大鼠血清中表达明显升高，特别是miR-9，其在2/3 PH术后24 h大鼠血清中的表达水平为术前的50多倍。通過生物信息学预测，CDH1、E-cadherin、MTHFD2、PDYN、MCPIP1、BCL2L11、CMA1、Map3k1等可能是miR-9的靶基因，最后腹部手术创伤后，大鼠血清表达谱发生明显变化，提示miRNA可能参与调控创伤后应激反应。隋小芳等[12]研究过表达 miRNA-291b-3p对诱导H9C2细胞胰岛素抵抗的影响发现miR-291表达水平升高，AKT/GSK信号通路活性降低，心肌细胞糖原水平升高。认为H9C2细胞中TNF-α或过表达miR-291b-3p可抑制AKT/GSK信号通路活性，出现胰岛素抵抗。有研究[13]证实miR-93的靶基因是血管内皮生长因子A（VEGFA），转染miR-93能抑制VEGFA 3-UTR的转录和使血糖增高环境下诱导的VEGFA蛋白分泌减少；相反，使用miR-93抑制剂后则使VEGFA的表达迅速增加，特别是在肾小球的形成和功能方面具有重要的调节作用。最近研究发现miR-19b-3p/101a-3p/30a-5p/223-3p/378a-3p/33-5p/145a-3p/128-3p/125b-5p/582-3p等异常表达可以导致肝内糖脂代谢紊乱，出现胰岛素抵抗[14]。

3 手术应激反应胰岛素抵抗与miRNA-93

乔治亚大学医学院的生殖内分泌专家Ricardo Azziz等[15]研究发现，脂肪细胞中一种叫做miRNA-93的microRNA高活性水平可阻碍胰岛素利用葡萄糖，导致胰岛素抵抗。还有研究[16]发现，在有胰岛素耐受性的对照组成员中，miRNA-93表达很高，而GLUT4表达很低，GLUT4是调节脂肪对葡萄糖利用的一种关键蛋白，所以miR-93可能通过影响GLUT4的表达，从而导致胰岛素抵抗。笔者[1]采用qRT-PCR检测32例TA合并SRIR患者（实验组）miR-93表达水平，并与32例单纯TA组（对照组）和30例健康体检者（健康组）进行比较，发现实验组和对照组患者治疗前miR-93表达水平分别为（1.82±0.62）和（2.93±0.49），实验组miR-93水平低于对照组和健康组；2组患者治疗前后miR-93表达水平无差异，miR-93表达水平与TC、TG、FBG和FINS呈负相关。认为miR-93在TA患者呈低表达，在手术应激胰岛素抵抗患者也呈低表达，miR-93表达水平与TC、TG、FBG和FINS呈负相关；miR-93作为保护性因素而不是致病因素参与TA手术SRIR的发生和发展。

总之，外科手术性创伤应激反应可引起胰岛素抵抗，导致糖脂等代谢紊乱，严重影响病人术后康复，甚至死亡。手术创伤后IR的受体后血压、糖脂变化、miRNA表达等发生改变，随着miRNA研究的深入，其在代谢性疾病发生的调节作用已经不断被揭示，已证实有多种miRNA参与胰岛素抵抗过程的调节，其异常表达与IR的发生密切。尤其是发现IR保护因子miRNA-93的研究将为进一步阐明IR发病机制提供新的思路，可能为早期预防和治疗IR提供新的靶点。

参 考 文 献

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（收稿日期：2017-04-11 修回日期：2017-04-19）

（编辑：潘明志）