非侵入性检查预测肝硬化食管静脉曲张的研究进展

贾兴青+熊伍军

摘要：食管静脉曲张（EV）是肝硬化晚期常见的并发症，一旦破裂出现上消化道大出血，是导致患者死亡的最常见原因。目前上消化道内镜是诊断EV的金标准，但为侵袭性检查。因此，寻找预测食管静脉曲张的非侵入性因素具有重要的临床意义。本文就近年来国内外关于非侵入性检查预测肝硬化患者食管胃底静脉曲张进展进行综述。

关键词：肝硬化；食管静脉曲张；非侵入性检查

中图分类号：R575.2 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）13-0014-04

Abstract：Esophageal varices（EV）is a common complication of advanced cirrhosis，once appeared acute hemorrhage of upper digestive tract is the most common cause of death.The upper gastrointestinal endoscopy is the gold standard for diagnosis of EV，but invasive.Therefore，it has important clinical significance of the non-invasive predictive factors for esophageal varices.This article reviews the recent progress in predicting the gastroesophageal varices in cirrhotic patients at home and abroad.

Key words：Liver cirrhosis；Esophageal varices；Non-invasive examination

肝硬化（hepatic cirrhosis）是由于一种或多种病因长期、反复作用而形成的弥漫性肝脏损害，是终末期肝病均会发生的病理变化，死亡率极高[1]。食管静脉曲张（esophageal varices）是肝硬化的常见并发症，曲张静脉首次破裂出血病死率可高达20%，并且有高达50%～80%的再出血率[2-3]。因此，预测食管静脉曲张并及早进行干预至关重要。肝硬化患者病程中约80%～90%可发展为食管静脉曲张，30%～40%的患者可能遭受严重上消化道出血[4]。目前诊断食管胃底静脉曲张的金标准是上消化道内镜检查，属侵入性操作，在操作过程会引起患者恶心、呕吐、返流误吸、呼吸困难、心律失常等不适，对于合并严重心肺疾病、精神疾病的患者尤甚，检查过程有诱发疾病发作的风险，甚至加重病情[5]。因此，寻找安全、可靠、非侵入性方法评估食管静脉曲张意义重大。

1无创血清學模型

无创血清学模型诊断技术是通过检测肝硬化患者血清生物标记物，对各个标记物重新组合和构建而建立的诊断模型。其优点为无创，数据精确、重复性好，对患者影响小，可避免影像学检查的取样误差和判读误差[6-8]。无创血清学模型计算公式：APRI：[AST（U/L）/AST正常值上限]/PLT计数（109/L）×100；AAR：AST/ALT；FIB-4：[年龄（岁）×AST（U/L）]/[PLT计数（×109/L）×ALT（U/L）1/2]；Forns指数：7.811-3.131×ln[PLT计数（×109/L）]+0.781×ln[GGT（U/L）]+3.467×ln[年龄（岁）]-0.014×CHOL（mg/dl）；Lok：-5.56-0.0089×PLT+1.26×AST/ALT+5.27×INR；AST：天门冬氨酸氨基转移酶（10～40 U/L）；ALT：丙氨酸氨基转移酶（10～40 U/L）；PLT：血小板计数（100-300×109/L）；GGT：r-谷氨酰转肽酶（7～50 U/L）；CHOL：胆固醇（<5.2 mmol/L）；ALB：白蛋白（34～48 g/L）。

相比而言，APRI、AAR、FIB-4、Loc和Forns指数都主要是由常规的实验室检测计算得出并且便于统计，不需要影像技术上的经验技巧。在临床实践中更应用方便且花费低[6-8]。以往研究表明，无创血清学模型中可用于评估肝纤维化的严重程度，上述模型的建立涉及年龄、PLT、ALT、AST、GGT、ALB等多种指标，其中PLT、GGT、ALB被证实与肝硬化严重程度相关[9-10]。2015年，邓晗[11]等完成的一项荟萃分析研究称APRI、AAR、FIB-4、Lok和Fores指数预测EV存在时，AAR具有最大的综合受试者工作特征（SROC）曲线下面积为0.789；预测重度EV时，AAR具有最大的SROC曲线下面积为0.745。Han[12]等做的一项荟萃分析提示APRI、AAR、FIB-4、Lok和Forns指数在预测EV存在时，其AUC分别为0.6774、0.7275、0.7755、0.7885和0.7517。在预测重度EV存在时，其AUC分别为0.7278、0.7448、0.7095、0.7264和0.6530。然而它们在敏感性和特异性方面相对偏低（约70%），因此，无创血清学模型对评估肝硬化患者食管静脉曲张及其严重程度具有一定参考价值，可作为非侵入性评估方法，但仍不足以应用上述血清学模型替代UGE诊断静脉曲张。

2血小板计数及血小板计数/脾脏长径

临床中发现肝硬化患者多数存在血小板计数减低现象，除了与脾功能亢进，血小板破坏增加、寿命缩短有关外，还与促血小板生成素的减少、肝炎病毒或酒精本身引起的骨髓抑制有相关。有学者发现[13]，血小板计数与食道胃底静脉曲张程度相关。Madhortra[14]等研究认为血小板计数<68000/ml预测粗大食管静脉曲张的敏感性为71%，特异性为73%。杨营军[15]等研究得出，血小板计数<60000/ml对食管静脉重度曲张判断的敏感性和特异性分别为60%和80%。Qamar[16]等研究后认为肝硬化患者血小板计数并不能对静脉曲张的发生进行准确鉴别，他们认为仅仅用血小板计数来预测静脉曲张否存在及其曲张程度的能力有限。血小板计数结合其他参数可提高对食管静脉曲张的诊断价值[17]。

血小板计数/脾脏长径（Platelet count/Spleen-Diamseter，Plt/S-D）是指血小板计数（/mm3）与脾脏在腹部B超下测得的两级最大长径（mm）的比值。Giannini[18]等对145例肝硬化患者资料进行回顾性分析，认为Plt/S-D比值是食管静脉曲张预测较为可靠的无创指标；发现当Plt/S-D临界值为909时，预测静脉曲张程度阳性预测值和阴性预测值分别为96%和100%、ROC曲线下的面积为0.981。一项多中心的国际验证性研究在218位肝硬化患者中使用比值909对阳性预测值和阴性预测值进行检测结果分别为76.6%和87%，这样的诊断能力并不比其他指标强[19]。有研究指出该指标只适用于排除重度食管静脉曲张[20]。也有学者认为Plt/S-D判断食管胃底静脉曲张的发生虽无法替代上消化道内镜检查，但可作为一个实用的指标对门脉高压症患者进行早期筛查诊断[21]。

3实时剪切波弹性成像技术

实时剪切波弹性成像技术（shear-Wave elastography，SWE）是一种较新的，有研究价值的成像技术。它可基于常规超声技术来测量肝脏的硬度，可在普通超声诊断系统中实现，通过在二维图像的基础上进行弹性成像，可避开肝内管道结构，选择肝实质区域进行成像及定量检测，取样面积较大，取样深度可调，因此，从理论上来说SWE测量成功率更高、也更客观，其应用不受肝前腹水及肋间隙过窄的影响。具有操作简单，较高的可信度及可重复性等特点[22]。Tae Yoon Kim[23]等研究发现SWE测量肝脏硬度预测食管胃底静脉曲张存在的最佳临界值是≥13.9 kPa（ROC曲线下面积是0.887，95%可信区间0.809～0.941，P<0.001）诊断的敏感度为75.0%，特异度为88.9%。预测重度静脉曲张的临界值是≥16.1 kPa（ROC曲线下面积为0.880，95%可信区间0.801～0.936，P<0.001）诊断的敏感度为84.6%，特异度为85.6%。在这项研究中发现通过SWE测量肝脏硬度在预测食管静脉曲张时比脾脏大小、血小板计数和血小板计数/脾直径比更有效。相关研究比较了SWE与瞬时弹性成像（TE），他们发现SWE临床诊断肝纤维化的能力比TE强，在诊断有腹水的患者时可能更有效[24-26]。也有研究发现SWE与TE相比在检测门脉高压时，有更高的成功率及更好的诊断价值[27]。因此，SWE技术检测LS是预测肝硬化EV的严重程度及其破裂出血风险的一种无创性诊断方法，值得在临床推广应用。

4食管胶囊内镜

食管胶囊内镜（Esophageal capsule endoscopy，ECE）是通过让受检者口服一种内置摄像和信号传导装置的智能胶囊，通过食管的蠕动使其在食管内推进并拍摄图像，检查者利用体外的图像记录装置和影像工作站，从而得到受检者整个食管情况，然后对其病情做出诊断。胶囊内镜最初是用于对小肠的检查，目前EV的探查亦开始使用。与传统上消化道内镜相比，胶囊内镜有无创伤、无痛苦、无导线、无交叉感染，检查方便等优势。上消化道内镜（EGD）是通过充气后观察曲张静脉的反应以及是否存在红色征对EV进行分级的。ECE不能给食管充气，只能通过曲张静脉的形态（直线或迂曲）、有无红色征、及其相对大小（占食管面积的比例）进行分级[28]。目前尚无ECE专用的EV分级标准。

LAPALUS M G[29]等研究得出ECE诊断EV的敏感度和特异度分别为71%和88%；而重度静脉曲张，ECE敏感性达到78%，特异性达到96%，并且胶囊内镜甚至能发现传统内镜不能发现的静脉曲张。Collio[30]等纳入16篇研究的荟萃分析中，15篇评估了食管胶囊内镜诊断EV存在的准确度，敏感度和特异度分别为84.8%和84.3%；6篇研究评估了食管胶囊内镜诊断重度EV存在的准确度，敏感度和特异度分别为73.7%和90.5%。De Franchis[31]等报道的一项通过ECE对门静脉高压患者筛查和监测EV的多中心试验中，ECE与EGD检出静脉曲张的总体一致率是85.8%，ECE的敏感性和特异性分别为 84%和88%。該研究建议肝硬化患者对大曲张静脉筛查应采用EGD，而ECE与EGD结果的高一致性，及其无创、高耐受性的特点支持其在筛查过程中的应用。

5腹部计算机断层扫描

有学者研究认为，CT发现食管静脉曲张的能力与内镜相当[32]。2015年《肝硬化门脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》也肯定多层螺旋CT（MDCT）及CT门静脉血管成像在诊断和指导治疗食管胃静脉曲张中的价值[33]。Roman[34]等以内镜检查结果作为金标准进行了一项前瞻性研究，发现MDCT诊断大的食管静脉曲张的敏感性、特异性分别为90%、50%，诊断胃静脉曲张的敏感性为87%。此外，CT可以发现更大数量的胃静脉曲张以及内镜无法发现的食管周围静脉曲张、腔外病变等。Kim[35]等用单排螺旋CT和MDCT增强扫描评估EV。该研究选取了67例肝硬化患者的CT检查结果。在对EV存在预测时，AUC分别为0.770和0.802，敏感度分别为69%和64%，特异度分别为76%和88%；在对重度EV预测时，敏感度均为92%，特异度均为84%。Hirofumi[36]等将MDCT观察到的食管静脉按数目及直径大小评分，发现分值大小同内镜观察到的食管静脉曲张的红色征严重程度有明显的相关性（P<0.01）。相对于内镜检查而言，患者更倾向于选择CT来诊断食管静脉曲张。使用CT作为初始筛查方式来评估食管静脉曲张的相对于内镜有着显著的成本效益比[37]。但是CT也存在不足之处，其中最重要的就是辐射风险，美国国家科学院研究指出，一次单剂10 mSV的辐射量即可增加1/2000的肿瘤或白血病风险[38]。另外，对肾功能不全及造影剂过敏等患者也要慎用。

6结语

EV作为肝硬化门脉高压严重的并发症之一，其起病迅猛，尤其对再出血的患者来说，病死率高。明确EV情况并及早采取相应干预措施，对肝硬化患者预后的改善有重要临床意义。综上所述，多种非侵入诊断方法的发展为肝硬化食管静脉曲张的无创诊断有了很大帮助，降低了医疗费用，避免不必要的重复性内镜侵入检查，并有很好的可重复性，为疾病的连续监测提供了便利。但目前非侵入性检查方法更多只起到提示作用，其监测的敏感度和特异度并不让人十分满意，目前诊断食管静脉曲张并且判断其严重程度最可靠的方法仍然是上消化道内镜检查。临床工作中可用非侵入方法对有食管静脉曲张风险的肝硬化患者进行初筛并对高风险患者进行内镜检查，以达到早期诊断并及时进行药物或内镜干预，能加强食管静脉曲张破裂出血前的预防和治疗。

参考文献：

[1]钱家鸣，厉有名.消化内科学[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2014：264.

[2]Moodley J，Lopez R，Carey W.Compliance with practice guidelines and risk of a first esophageal variceal hemorrhage in patients with cirrhosis[J].Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（8）：703-708.

[3]X Qi，X Guo，H Li，et al.Knowledge about non-invasive diagnostic tests for varices in liver cirrhosis：A questionnaire survey to the Gastroenterology Branch of the Liaoning Medical Association，China[J].Gastroenterol Rep（Oxf），2016，4（2）：141-147.

[4]Giannini E，Risso D，Botta F，et al.Validity and clinical utility ofthe aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio inassessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis Cvirus-related chronic liver disease[J].Arch Intern Med，2003，163：218-224.

[5]Sterling RK，Lissen E，Clumeck N，et al.Development of a simplenoninvasive index to predict significant fibrosis in patients withHIV HCV coinfection[J].Hepatology，2006，43：1317-1325.

[6]Sumon SM，Sutradhar SR，Chowdhury M，et al.Relation of different grades of esophageal varices with Child-Pugh classes in cirrhosis of liver[J].Mymensingh Med J，2013，22（1）：37-41.

[7]Zhou K，Gao CF，Zhao YP，et al.Simpler score of routine laboratory tests predicts liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J].J Gastroenterol Hepatol，2010，25（9）：2569-1577.

[8]鄧晗，祁兴顺，朱强，等.肝硬化食管静脉曲张的替代诊断方法[J].临床肝胆病杂志，2016，32（8）：1001-5256.

[9]H Deng，X Qi，X Guo.Diagnostic Accuracy of APRI，AAR， FIB-4，FI，King，Lok，Forns，and FibroIndex Scores in Predicting the Presence of Esophageal Varices in Liver Cirrhosis[J]. Medicine（Baltimore），2015，94（42）：e1795.

[10]Thomopoulos KC，Labropoulou-Karatza C，Mimidis KP，et al.Non-invasive predictors of the presence of large oesophageal varices in patients with cirrhosis[J].Digestive and Liver Disease，2003，35（7）：473-478.

[11]Madhortra R，Mulcahy HE，Willner I，et al.Prediction of esophageal varices in patients with cirrhosis[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2002，34（1）：81.

[12]杨营军，庞志锋.肝硬化并发重度食管静脉曲张的临床预测与评估[J].中国医药卫生，2005（6）：13-15.

[13]AA Qamar，ND Grace，RJ Groszman，et al.Platelet count is not a predictor of the presence or development of gastroesophageal varices in cirrhosis[J].Hepatology，2008（1）：153-159.

[14]K Rye，R Scott.Towards noninvasive detection of oesophageal varices[J].International journal of hepatology，2012（4）：343591.

[15]Giannini E，Botta F，Borro P.Platelet countspleen diameter ratio：proposal and validation of a non-invasive parameter to predict the presence of esophageal varices in patients with liver cirrhosis[J].Gut，2003，52：1200-1205.

[16]Giannini E，Zaman A，Kreil A，et al.Platelet countspleen diameter ratio for the nonivasive diagnosis of esophageal varices：results of multicenter，prospective，validation study[J].American Journal of Gastroenterology，2006，101（11）：2511-2519.

[17]Thabot D，Ratziu V，Trabut JB，et al.Prediction of oesophageal variees with platelet countspleen diameter ratio or platelets alone[J].Gut，2004，53：913-914.

[18]Mangone M，Moretti A，Alivernini F，et al.Platelet countspleen diameter ratio for non-invasive diagnosis of oesophageal varices： is it useful in compensated cirrhosis[J].Dig Liver Dis，2012，44（6）：504-507.

[19]Poynard T，Munteanu M，Luckina E，et al.Liver fibrosis evaluation using real-time shear wave elastography：applicability and diagnostic performance using methods without a gold standard[J].J Hepatol，2013，58（5）：928-935.

[20]TY Kim，TY Kim，Y Kim，et al.Diagnostic performance of shear wave elastography for predicting esophageal varices in patients with compensated liver cirrhosis[J].Journal of Ultrasound in Medicine，2016，35（7）：1373.

[21]Ferraioli G，Tinelli C，Dal Bello B，et al.Accuracy of real-time shear wave elastography for assessing liver fibrosis in chronic hepatitis C：a pilot study[J].Hepatology，2012，56：2125-2133.

[22]Poynard T，Munteanu M，Luckina E，et al.Liver fibrosis evaluation using real-time shear wave elastography：applicability and diagnostic perform-ance using methods without a gold standard[J].J Hepatol，2013，58：928-935.

[23]Leung VY，Shen J，Wong VW，et al.Quantitative elastography of liver fibrosis and spleen stiffness in chronic hepatitis B carriers：comparison of shear-wave elastography and transient elastography with liver biopsy correlation[J].Radiology，2013，269：910-918.

[24]Elkrief L，Rautou PE，Ronot M，et al.Prospective comparison of spleen and liver stiffness by using shear-wave and transient elastography for detection of portal hypertension in cirrhosis[J]. Radiology，2015，275：589-598.

[25]Sanchez-Yague A，Caunedo-Alvaerz A，Garcia-Montes JM. Esophageal capsule endoscopy in patients refusing conventional endoscopy for the study of suspected esophageal pathology[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol，2006，18（9）：977-983.

[26]Lapalus MG，Ben Soussan E，Gaudric M，et al.Esophageal capsule endoscopy MSEGD for the evaluation of portal hypertension：a French prospective multicenter comparative study[J].Am J Gastroenterol，2009，104（5）：1112-1128.

[27]Coolli A，Gana JC，Turner D，et al.Capsule endoscopy for the diagnosis of oesophageal varices in people with chronic Iiver disease or portal vein thrombosis[J].Cochrane Database Syst Rev，2014（10）：008760.

[28]Franchis R，Eisen GM，Laine L，et al.Esophageal capsule endoscopy for screening and surveillance of esophageal varices in patients with portal hypertension[J].Hepatology，2008，4（5）：1595-1603.

[29]Perri RE，Chiorean MV，Fidler JL.A prospective evaluation of compute-rized tomographic（CT）scanning as a screening modality for esophageal varices[J].Hepatology，2008，47（5）：1587-1594.

[30]中華医学会肝病学分会，中华医学会消化病学分会，中华医学会消化内科学分会.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南[J].中华内科杂志，2016，55（1）：57-72.

[31]Roman E，Michael P Chiorean V，et al.Prospective Evaluation of computerized Tomographic（CT）Scanning as a Screening Modality for Esophageal Varices[J].Hepatology，2008，47：1587-1594.

[32]Kim YJ，Raman SS，YU NC，et al.Esophageal varices in cirrhotic patients：evaluation with liver CT[J].AJR Am J Ro-entgenol，2007，188（1）：139-144.

[33]Hirofumi M，Shiro A，Kentaro I，et al.Evaluation of Esophageal Varices by Muhidetector-row CT：Correlation with Endoscopic'Red Color Sign[J].Acta Medica Okayama，2007，61：247-254.

[34]Perri RE，Chiorean MV，Fidler JL，et al.A prospective evaluation of computerized tomographic（CT）scanning as a screening modality for esophageal varices[J].Hepatology，2008，47（5）：1587-1594.

[35]Martin DR，Semelka RC.Health effects of ionising radiation from diagnostic[J].Lancet，2006，367（9524）：1712-1714.

编辑/杨倩