高血压伴心房颤动患者的血浆血管紧张素Ⅱ水平及其对应用肾素-血管紧张素系统阻滞剂的指导意义研究

梁 晶，李旭光，王志敏，董莉亚，赵利群*

·论著·

高血压伴心房颤动患者的血浆血管紧张素Ⅱ水平及其对应用肾素-血管紧张素系统阻滞剂的指导意义研究

梁 晶1，李旭光2，王志敏3，董莉亚4，赵利群1*

目的 探讨高血压伴心房颤动(房颤)患者的血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平及其对应用肾素-血管紧张素系统(RAS)阻滞剂的指导意义。方法 选取2010年1月—2011年12月在上海交通大学附属第一人民医院住院治疗的单纯高血压患者114例，为高血压组；另选取同期在本院住院治疗的高血压伴房颤患者107例，为高血压伴房颤组。采用放射免疫法检测两组患者的血浆AngⅡ水平，采用多因素Logistic回归分析探讨其对高血压伴房颤的影响。结果 两组患者性别、年龄、收缩压、舒张压、左心房内径、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高血压伴房颤组患者血浆AngⅡ水平高于高血压组，差异有统计学意义(P<0.05)。高血压伴房颤组(95.3%，102/107)血浆AngⅡ水平升高发生率高于高血压组(8.8%，10/114)，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，血浆AngⅡ水平是高血压伴房颤的影响因素(P<0.05)。结论 高血压伴房颤患者的血浆AngⅡ水平明显高于单纯高血压患者，血浆AngⅡ水平是高血压伴房颤的影响因素，可以作为高血压伴房颤患者治疗中应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物的标志物。

高血压；心房颤动；血管紧张素Ⅱ；肾素-血管紧张素系统

梁晶，李旭光，王志敏，等.高血压伴心房颤动患者的血浆血管紧张素Ⅱ水平及其对应用肾素-血管紧张素系统阻滞剂的指导意义研究[J].中国全科医学，2017，20(19)：2353-2357.[www.chinagp.net]

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心房颤动(房颤)是临床上较为常见的心律失常，肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)在许多心血管疾病的发生中起重要作用，包括房颤。在房颤的动物模型中，使用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB)阻断RAS，已经被证明可以改善心房的电生理重构和结构重构[1-4]。高血压是房颤发生发展的重要危险因素，高血压患者发生房颤的风险较健康人增加42%[5]。原发性高血压病与房颤具有共同的发病机制，高血压患者RAS激活，而RAS激活可导致心律失常发生，进而促发房颤[6]。LIFE研究首次表明，氯沙坦(ARB)在减少高血压伴左心室肥厚患者房颤复发方面优于阿替洛尔(β-受体阻滞剂)[7]。多项临床试验也表明，高血压伴房颤患者可以从ACEI/ARB类药物中获益[8-10]。但也有研究结果显示，与其他降压药物(β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、利尿剂)相比，ACEI/ARB类药物并不能减少高血压患者房颤的发生和复发[11-12]。本研究比较了单纯高血压患者和高血压伴房颤患者的血浆血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)水平，以明确RAS在高血压伴房颤中的作用，并进一步指导ACEI/ARB类药物在RAS激活房颤患者临床治疗中的合理应用。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2010年1月—2011年12月在上海交通大学附属第一人民医院住院治疗的单纯高血压患者114例，为高血压组，伴或不伴左心室肥厚；另选取同期在本院住院治疗的高血压伴房颤患者107例，为高血压伴房颤组。纳入标准：(1)满足高血压的诊断标准，即在未使用抗高血压药的情况下，非同日3次测量，收缩压≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒张压≥90 mm Hg，或目前正在接受降压治疗[13]；(2)房颤组患者均经体表心电图(ECG)或动态心电图监测，确诊为持续性或阵发性房颤。排除标准：(1)近6个月内发生心肌梗死；(2)近30 d内行心脏手术；(3)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅲ级或Ⅳ级；(4)伴严重瓣膜病(中度至重度瓣膜关闭不全或狭窄)；(5)伴甲状腺功能减退症；(6)肝肾功能不全；(7)肺功能障碍。本研究通过了上海交通大学附属第一人民医院伦理委员会的批准，纳入患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 血压测量 根据WHO-监测心血管疾病的趋势和决定因素(MONICA)项目原则，患者取坐位，安静状态30 min后，由本院心内科医师采用标准水银血压计(随机调零方法)测量2次血压，取2次读数的平均值。如2次测量的收缩压/舒张压差值>5 mm Hg则再次测量，以3次读数的平均值为最终结果[13]。1.2.2 超声心动图检查 由本院心超室医生，采用荷兰PHILIPS EPIQ7C彩色超声多普勒诊断仪对患者进行超声心动图检查，检测指标包括左心房内径(参考范围19～40 mm)、左心室收缩末期内径(参考范围23～35 mm)、左心室舒张末期内径(参考范围35～56 mm)[14]。1.2.3 血浆AngⅡ水平检测 检测前，患者停用ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、α-受体阻滞剂及可乐定药物2周。在患者低钠饮食、仰卧位过夜休息后，由本院检验科医生抽取空腹静脉血4 ml，收集在含有乙二胺四乙酸(EDTA)的预冷小瓶中，立即置于冰上直至离心。采用cence医用离心机(型号CTK120)，在4 ℃下，以3 000 r/min离心10 min，离心半径为20 cm，将血浆冻结在-80 ℃直至检测。血浆AngⅡ水平的检测采用放射免疫法，试剂盒购自SRL(东京，日本)，根据说明书血浆AngⅡ水平参考范围为34.3～90.7 pg/ml(低钠饮食，仰卧位)。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者性别、年龄、收缩压、舒张压、左心房内径、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者血浆AngⅡ水平比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.2 两组患者血浆AngⅡ水平升高和左心房增大情况 高血压组和高血压伴房颤组患者的血浆AngⅡ水平升高发生率分别为8.8%(10/114)、95.3%(102/107)，两组比较，差异有统计学意义(χ2=165.433，P<0.05)。其中，高血压组患者，左心房内径正常、血浆AngⅡ水平正常61例(53.5%)，左心房内径正常、血浆AngⅡ水平升高7例(6.2%)，左心房内径增大、血浆AngⅡ水平正常43例(37.7%)，左心房内径增大、血浆AngⅡ水平升高3例(2.6%)；高血压伴房颤组患者，左心房内径正常、血浆AngⅡ水平正常2例(1.9%)，左心房内径正常、血浆AngⅡ水平升高27例(25.2%)，左心房内径增大、血浆AngⅡ水平正常3例(2.8%)，左心房内径增大、血浆AngⅡ水平升高75例(70.1%)。

2.3 高血压伴房颤的影响因素分析 以是否伴房颤为因变量(赋值情况：否=0，是=1)，以性别、年龄、收缩压、舒张压、左心房内径、左心室收缩末期内径、左心室舒张末期内径、血浆AngⅡ水平为自变量(赋值情况：性别，男=0，女=1；其他指标均以实际值纳入)，进行多因素Logistic回归分析。结果显示，血浆AngⅡ水平是高血压伴房颤的影响因素(P<0.05，见表2)。

3 讨论

本研究结果显示，高血压伴房颤组患者的血浆AngⅡ水平远高于高血压组患者，95.3%的高血压伴房颤组患者血浆AngⅡ水平升高，而仅8.8%的高血压组患者血浆AngⅡ水平升高。表明RAS的激活可能导致高血压患者房颤的产生，AngⅡ在房颤的发病机制中具有非常重要的作用。一些证据也表明，活化的RAS在房颤的发生和持续中起重要作用[15]。既往研究结果显示，ACEI、ARB及血管紧张素(1-7)〔Ang-(1-7)〕可以防止心房电生理重构，血管紧张素转化酶(ACE)基因I/D多态性变异和高血压患者发生房颤的风险有显著相关性，而ACE基因I/D多态性影响血浆ACE水平[16]。此外，醛固酮通过其对丝裂原活化蛋白激酶1和2以及Ki-Ras信号通路的作用，还可以刺激成纤维细胞，进一步促进心房重塑[17]。MACFADYEN等[18]研究认为，使用醛固酮拮抗剂可以减少心肌胶原蛋白代谢。其他临床研究和meta分析结果也表明，ACEI/ARB类药物对于初发及复发性房颤均有改善作用[9，19-23]。从这些资料可以看出：在伴有左心室收缩功能不全、不论左心室射血分数大小如何、只要有症状的慢性心功能不全和伴有左心室肥厚的高血压患者，应用RAS阻断剂均可以减少房颤的发生。综上所述，RAS阻断剂有助于房颤发病率的下降，因此使用ACEI/ARB类药物治疗高血压可以减少房颤的发生。

表2 高血压伴房颤影响因素的多因素Logistic回归分析

Table2MultivariateLogisticregressionanalysisoftheassociatedfactorsforhypertensionwithAF

自变量bSEWaldχ2值P值OR(95%CI)性别0.3900.4200.8630.3531.477(0.649,3.363)年龄0.0060.0220.0840.7710.994(0.951,1.038)收缩压0.3780.4180.8170.3660.685(0.302,1.555)舒张压0.0060.0160.1530.6961.006(1.005,1.007)左心房内径0.0380.0680.3110.5771.039(0.909,1.187)左心室收缩末期内径0.2040.1681.4800.2241.026(0.883,1.103)左心室舒张末期内径0.0820.1410.3430.5580.921(0.699,1.213)血浆AngⅡ水平0.0420.00424.771<0.0011.043(1.034,1.052)常量3.4943.2291.1710.279-

注：-代表无此数据

表1 两组患者临床资料比较

注：AngⅡ=血管紧张素Ⅱ；a为χ2值；1 mm Hg=0.133 kPa

但是在伴有低心血管风险的房颤患者中应用RAS阻断剂无效，近来关于ACEI/ARB类药物在房颤的一级和二级预防中的作用存在不同的看法[24]。除阳性报道外，在3个大型前瞻性临床研究(CAPRAF试验[25]，GISSI-AF试验[26]、ANTIPAF试验[27])中得出了阴性结果。此外，加拿大CTAF试验的回顾性分析也表明，阻断RAS对减少房颤复发没有作用[28]。在本研究中，也发现并非所有血浆AngⅡ水平升高的个体均伴发了房颤，即使在具有多年高血压病史、心肌组织重构的患者中也是如此。且在高血压伴房颤组中，1.9%的患者血浆AngⅡ水平和左心房内径正常。这些数据表明，房颤的发病机制具有个体特异性，故其临床治疗也很难采用统一的治疗方法。因此，对房颤发病原因进行分类，譬如根据临床表型进行分类，对临床具体治疗非常有意义。RAS对于房颤的发生发展具有重要作用，猜测ACEI/ARB类药物降低房颤发生率可以依赖于患者的血浆AngⅡ水平,即只有在RAS激活的情况下应用ACEI/ARB类药物才会获得有益的疗效。故治疗前测量患者血浆AngⅡ水平，可以预测应用ACEI/ARB类药物治疗房颤的效果。这也许可以解释为什么该类药物只对一部分，而不是所有的患者均有效。

综上所述，虽然ACEI/ARB类药物在房颤治疗指南中已用于房颤上游治疗，但是一些大型临床试验并不推荐房颤伴高血压患者使用ACEI/ARB类药物，因为这可能会忽略房颤发生机制的异质性。ACEI/ARB类药物只应该应用于那些确定有RAS激活的患者中，所以血浆AngⅡ水平可作为临床中是否选择应用ACEI/ARB类药物的标志物。

作者贡献：梁晶参与研究的实施与可行性分析、统计学处理，负责数据收集与整理、结果的分析与解释、撰写论文、对文章整体负责、监督管理；李旭光参与文章的构思与设计；王志敏参与研究的实施与可行性分析；董莉亚参与统计学处理；赵利群参与文章的构思与设计，负责论文的中英文修订、文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：王凤微)

Predictive Value of Plasma Angiotensin Ⅱ Levels for the Medication of Renin-angiotensin System Blockers in Hypertension with Atrial Fibrillation

LIANGJing1,LIXu-guang2,WANGZhi-min3,DONGLi-ya4,ZHAOLi-qun1*

1.EmergencyCriticalCareDepartment,FirstPeople′sHospitalAffiliatedwithShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China2.CardiologyDepartment,FirstPeople′sHospitalAffiliatedwithShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200080,China3.DepartmentofGenetics,ChineseNationalHumanGenomeCenteratShanghai,Shanghai201203,China4.DepartmentofCardiacSurgery,XinhuaHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China

*Correspondingauthor:ZHAOLi-qun,Associatechiefphysician;E-mail:majia20130827@163.com

Objective The purpose of this study was to investigate the predictive value of plasma angiotensin Ⅱ(AngⅡ) levels for the medication of renin-angiotensin system(RAS) blockers,angiotensin-converting enzyme inhibitor(ACEI)/angiotensin receptor blockers(ARB) in hypertensive patients with atrial fibrillation(AF).Methods The study included 114 hypertensive patients(hypertension group) and 107 hypertensive patients with AF(hypertension with AF group).They were selected from the patients who were hospitalized in the First People′s Hospital Affiliated with Shanghai Jiao Tong University from January 2010 to December 2011.Their plasma AngⅡ levels were measured by radioimmunoassay.Multivariate Logistic regression analysis was performed to investigate the effect of plasma AngⅡ levels on hypertension with AF.Results There were no significant differences between the two groups in sex,age,systolic blood pressure,diastolic blood pressure,left atrial diameter,left ventricular end-systolic diameter and left ventricular end-diastolic diameter(P>0.05).Hypertension with AF group had significantly higher levels of plasma AngⅡ(P<0.05).Patients in the hypertension with AF group were more likely to have elevated plasma AngⅡ levels than those in the hypertension group〔95.3%(102/107) vs. 8.8%(10/114),P<0.05〕.Multivariate Logistic regression analysis showed that plasma AngⅡ levels was significantly associated with hypertension with AF(P<0.05).Conclusion Hypertensive patients with AF have significantly higher plasma AngⅡ levels than those without.Plasma AngⅡ levels is an associated factor for hypertension with AF,which may be used as a marker for the medication of ACEI/ARB in these patients.

Hypertension;Atrial fibrillation;Angiotensin Ⅱ;Renin-angiotensin system

国家自然科学基金青年科学基金项目(81300090)

R 544.1 R 541.75

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y05

2017-02-04；

2017-05-24)

1.200080 上海市，上海交通大学附属第一人民医院危重病科

2.200080 上海市，上海交通大学附属第一人民医院心内科

3.201203 上海市，国家人类基因组南方研究中心遗传学部

4.200092 上海市，上海交通大学医学院附属新华医院心外科

*通信作者：赵利群，副主任医师；E-mail：majia20130827@163.com