糠酸莫米松鼻喷雾剂联合孟鲁司特钠治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征疗效及对血浆Orexin－A水平的影响

滕以书，冼志雄，韩赛红，潘宏光，黎才卫，梁振江

（广东省深圳市儿童医院耳鼻咽喉科，广东深圳518026）

·临床研究·

糠酸莫米松鼻喷雾剂联合孟鲁司特钠治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征疗效及对血浆Orexin－A水平的影响

滕以书，冼志雄，韩赛红，潘宏光，黎才卫，梁振江

（广东省深圳市儿童医院耳鼻咽喉科，广东深圳518026）

目的探讨糠酸莫米松鼻喷雾剂联合孟鲁司特钠治疗阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）患儿的疗效及对血浆Orexin－A水平的影响。方法选择经多导睡眠监测（PSG）确诊为OSAHS的患儿156例，选择45例正常儿童作为对照组。治疗前，测定两组的Orexin－A水平。试验组患儿应用糠酸莫米松鼻喷雾剂联合孟鲁司特钠治疗3个月后，采用放射免疫测定法测定血浆Orexin－A水平；记录PSG检查得到的呼吸暂停低通气指数（AHI）和最低血氧饱和度（LSaO2）。结果试验组患儿Orexin－A水平治疗前明显高于对照组患儿，治疗后则明显降低（P＜0.05）；治疗后，试验组患儿LSaO2水平明显高于治疗前（P＜0.05）；OSAHS患儿血浆Orexin－A水平与LSaO2呈负相关，与AHI呈正相关。结论糠酸莫米松鼻喷雾剂联合孟鲁司特钠治疗OSAHS疗效佳，可降低患儿血浆Orexin－A水平，升高LSaO2水平。患儿Orexin－A水平与LSaO2呈负相关，与AHI呈正相关，其有望作为评价OSAHS患儿严重程度的指标之一。

糠酸莫米松；孟鲁司特钠；阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；Orexin－A；小儿

儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征[1]（obstructive sleep apneahypopneasyndrome，OSAHS）为儿童常见病，如不及时治疗可导致多种并发症。腺样体和（或）扁桃体肥大是儿童OSAHS的主要原因，也是儿童重要的免疫淋巴组织，其位于咽部，在预防儿童呼吸道感染的过程中发挥着重要免疫作用[2]。但由于腺样体和扁桃体的自身组织结构和生理功能，在炎性因子刺激的情况下易发生病理性增生，导致儿童OSAHS而引发鼻窦炎、中耳炎、咽炎等[3]。同时，腺样体和扁桃体肥大导致气道变窄，引发呼吸道堵塞，导致打鼾，如长时间打鼾，可能导致睡眠大脑组织缺氧，对小儿的智力发育等造成损害[4]。由于呼吸道不通畅，患儿易张口呼吸，长期张口呼吸可造成“腺样体面容”，影响儿童外观[5]。手术切除是治疗儿童OSAHS的主要方法，但由于患儿年龄小，手术过程中需全身麻醉，手术耐受性差，患儿家长对手术和麻醉有一定的心理负担，故探讨针对儿童OSAHS的非手术治疗方案具有重要意义。Orexin是下丘脑分泌合成的一对兴奋性神经肽的合称，最初被认为是参与对摄食行为的调节的神经递质。不久便发现其作用范围更广，因为大量神经元通路包括能量平衡、睡眠觉醒、伤害感受、奖赏系统、食物与药物成瘤、生殖及心血管和肾上腺功能都可被Orexin激活[6]。Orexin可分为A，B两型，Orexin－A参与睡眠－觉醒的调控[7]。本研究中探讨了非手术治疗对于儿童OSAHS的疗效及Orexin－A水平的变化，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经电子喉镜检查提示腺样体肥大和（或）扁桃体肥大，多导睡眠呼吸监测（PSG）证实为OSAHS；均有睡眠打鼾和憋气等症状；1个月内无上呼吸道感冒病史。本研究经医院医学伦理委员会批准；患儿家长签署知情同意书。

排除标准：先天性颅面畸形；喉部畸形及喉部占位性病变等。

病例选择与分组：选取2015年4月至2016年4月在医院耳鼻咽喉科住院的OSAHS患儿156例为试验组，其中男80例，女76例；年龄3～14岁；病程3个月至12年；体质量指数为（15.5±3.4）kg／m2。选取在我科住院行耳前瘘管、慢性扁桃体炎、食道异物等手术患儿45例患儿作为对照组，男25例，女20例；年龄2～13岁，体质量指数（14.5±2.5）kg／m2。两组患儿的年龄、体质量指数等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

试验组患儿采用糠酸莫米松鼻喷剂（MSD Belgium BVBA／APRL，进口药注册证号H20140100，规格为每揿50μg）喷鼻1次／天，每鼻孔各喷1次（每喷50μg）；孟鲁司特钠咀嚼片（Merck Sharp Dohme Australia Pty Ltd，进口药注册证号H20120364，规格为每片4mg）口服剂量按照年龄划分，3～6岁每次4mg，6岁及6岁以上每次5 mg，均为1次／天，睡前服用。治疗周期均为3个月。对照组患儿未行任何针对OSAHS疾病的治疗。

1.3 观察指标

PSG监测：记录眼电图、脑电图、口鼻气流量、血氧饱和度、颏下肌电图、鼾声强度、胸腹呼吸动度、睡眠体位和心电图等指标。电脑自动后人工纠正。依据2007年发布的儿童OSAHS诊疗指南草案，睡眠中最低血氧饱和度(LSaO2)低于92%可判断为为低氧血症，整夜睡眠中呼气暂停低通气指数(AHI)超过5次／h为异常，符合以上2点可诊断为儿童OSAHS[1]。药物治疗前对所有患儿行PSG监测，并于治疗3个月后复查。

采用放射免疫分析法测定血浆Orexin－A水平：行PSG监测的儿童次日撤机，于7：00空腹采静脉血3mL，存放于乙二胺四乙酸抗凝管中，摇匀后放置入抑肽酶的试管中摇匀，低温离心，置－70℃低温保存待测。采用美国Phoenix公司试剂盒，按说明书操作采测定血浆Orexin－A浓度。

1.4 统计学处理

采用SPSS 12.0统计学软件分析。试验组与对照组儿童体质量指数、年龄比较采用两独立样本的t检验，药物治疗前后睡眠中LSaO2与AHI的采用配对样本t检验，Orexin－A浓度与AHI及LSaO2的相关性采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

12例患儿因在外地不能来院，未行PSG检查和Orexin－A检查。试验组治疗后PSG监测AHI明显低于治疗前，LSaO2明显高于治疗前，详见表1。

OSAHS患儿Orexin－A水平治疗前明显高于对照组，治疗后Orexin－A水平明显下降，详见表2。OSAHS患儿血浆Orexin－A水平与AHI呈正相关（r＝0.456，P＜0.01），与LSaO2呈负相关（r＝－0.587，P＜0.01）。

表1 试验组患儿治疗前后观察指标比较()

表1 试验组患儿治疗前后观察指标比较()

时间治疗前（n＝156）治疗后（n＝144）t值P PSC监测AHI(次／h) 19.57±8.38 6.21±5.36 3.38＜0.01 LSaO2(%) 81.10±7.80 90.79±12.26 2.24＜0.01

表2 观察对象Orexin－A水平测定数值

3 讨论

儿童OSAHS最常见的原因是扁桃体和腺样体肥大，常见症状有鼻塞、打鼾、注意力不集中、咳嗽、学习能力减退等症状，外表看起来有些会有典型的“腺样体面容”，如伴发细菌感染，则容易引发慢性鼻窦炎、中耳积液、口臭等，对小孩子的生长发育影响很大。经常打鼾的儿童在口头表达和社会交际方面比一般儿童问题更多，较易出现冲动、急躁、焦虑和沮丧的情绪。打鼾会妨碍正常呼吸，导致不同程度的缺氧。这些出现问题的儿童在接受治疗后，解除了睡眠呼吸障碍的困扰，其学习成绩、交际能力均明显提高。治疗方法包括手术治疗和药物治疗。

研究发现，乙酰半胱氨酸白三烯与腺样体有关[8]，免疫荧光方法研究已证明，腺样体肥大患者存在白三烯过度聚集及过度表达的问题。孟鲁司特钠是乙酰半胱氨酸白三烯受体的拮抗剂，能与特异性受体结合产生抑制炎性反应，在气道慢性炎症性疾病中广泛的应用，不良反应少。鼻内糖皮质激素对腺样体肥大的治疗早已得到证实[9]。手术治疗是解决腺样体肥大和扁桃体肥大的主要方法，但Paulussen等[10]怀疑切除腺样体和扁桃体组织对机体免疫系统会产生负面影响，术后出血风险较大，且有报道腺样体术后复发的概率为10%～20%[11]。

赵仑[12]及Ohayon等[13]在1998年各自发现了一种大鼠下丘脑外侧区合成和分泌的具有促进动物摄食作用的小分子肽，并分别命名为Hypocretin和Orexin。目前多数研究人员更愿将这类能增加食欲的活性肽称为为Orexin。Orexin分为Orexin－A和Orexin－B。对大鼠脑组织的研究表明，Orexin除了睾丸组织中低浓度的表达之外，几乎全部表达于脑组织中。同时也论证了其仅仅在大脑神经系统中发挥调节作用的理论。Orexin神经元在大鼠下丘脑腹部及下丘脑两侧呈对称性分布，在下丘脑的其他部位也可见分布。Orexin神经元的形态多变，从瘦小的的椭圆形到大的多角状。

Zhang等[14]观察了大脑组织中与觉醒－睡眠相关的一些核的Orexin免疫组化染色，在相关区域可见到卵圆形或圆形的“斑点样”表达，而在有些特异部位表达降低。由于Orexin神经元分布有限，但不影响Orexin神经元的神经纤维投射范围较大，人的Orexin神经纤维的投射范围与动物相近，包含多个脑区结构。通过对能纤维的投射区域及其受体分布区域的研究表明，Orexin信号表达区的功能还与学习记忆过程和睡眠中觉醒有关，特别与觉醒与睡眠状态的调整有关。

动物实验研究表明，Orexin神经元纤维向介入调控睡眠－觉醒调控的脑组织区密集投射[15－16]，在睡眠－觉醒相应大脑区局部注射Orexin可明显引发觉醒增加、睡眠减少[17]。去除小鼠的Orexin基因同样会引发发作性睡病样症状，即病态快速动眼睡眠和猝倒杨表现[18]。研究表明，发作性睡病患者血液及脑脊液中Orexin－A浓度明显下降。故可明确Orexin－A介入睡眠觉醒的调控，对睡眠觉醒周期的调控有重要作用。

本研究结果显示，治疗3个月后，试验组患儿睡眠鼾症症状明显减轻，表明糠酸莫米松鼻喷雾剂联合孟鲁司特钠治疗儿童OSAHS的临床疗效佳，可作为手术切除之外的供家长和医师选择的治疗方法。试验组患儿药物治疗前Orexin－A水平与对照组比较，差异有统计学意义，提示OSAHS患儿Orexin－A水平明显高于对照组，且药物治疗后患儿Orexin－A水平明显降低。患儿药物治疗3个月后，Orexin－A水平明显降低。OSAHS患儿血浆Orexin－A水平LSaO2呈负相关，与AHI呈正相关。治疗后，随着患儿打鼾症状改善消失后，Orexin－A水平亦明显降低，提示Orexin－A水平与患儿OSASHS的严重程度密切相关，本研究与以往研究结果一致[19]。

国内外研究表明，多数发现OSAHS患者血浆Orexin－A浓度较对照组水平上升[20－23]，少数发现OSAHS患者血浆Orexin－A浓度较对照组下降。出现了截然相反的结果，可能与检测和试验方法有一定的关系，可待深入研究对比。但这些研究均表明血浆Orexin－A浓度与OSAHS有一定的关系，其水平检测有望成为筛查OSAHS的方法之一。本研究结果表明，Orexin－A在调节睡眠－觉醒的过程中有重要作用，OSAHS患儿血浆Orexin－A水平升高可能与睡眠过程中呼吸暂停导致低氧血症有关。故血浆Orexin－A有望作为评价OSAHS患儿严重程度的一个生物学指标。

[1]中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编委会，中华医学会耳鼻咽喉科学分会.儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊疗指南草案（乌鲁木齐）[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志，2007，42（2）：83－84.

[2]殷明德.小儿扁桃体和腺样体切除术适应证的免疫学基础[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2010，24（9）：385－391.

[3]杨奕辉.孟鲁司特治疗儿童过敏性紫癜的疗效评价[J].安徽医药，2013，17（6）：1029－1030.

[4]陈超，刘大波，刘少峰，等.孟鲁司特联合鼻内激素治疗儿童腺样体肥大的临床观察[J].临床儿科杂志，2013，14（7）：629－631.

[5]卢晓峰，朱敏.腺样体和扁桃体肥大－张口呼吸－腺样体面容的序列治疗[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2016，30（6）：451－454.

[6]Sakurai T.The neural circuit of orexin（hypocretin）：maintaining sleep and wakefulness[J].Nat Rev Neurosci，2007，8（3）：171－181.

[7]何权瀛，陈宝元.睡眠呼吸病学[M].北京：人民卫生出版社，2009：39－45

[8]Goldbart AD，Goldman JL，Veling MC，et al.Leukotrienemodifier therapy formild sleep－disordered breathing in children[J].Am J Respir Crit Care Med，2005，172（3）：364－370.

[9]BerlucchiM，Valetti L，Parrinello G，et al.Long－term follow－up of children undergoing topical intranasal steroid therapy for adenoidalhypertrophy[J].Int JPediatrOtorhinolaryngol，2008，72（8）：1171－1175.

[10]Paulussen C，Claes J，Claes G，et al.Adenoids and tonsils，indications forsurgeryand immunologicalconsequencesofsurgery[J].Acta Otorhinolaryngol Belg，2000，54（3）：403－408.

[11]Buchinsky FJ，Lawry MA，Isaacson G.Do adenoids regrow after nexcision[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2000，123（5）：576－581.

[12]赵仑.ERP实验教程[M].天津：天津社会科学院出版社，2004：15，38－39.

[13]Ohayon MM，Reynolds CF 3rd.Epidemiological and clinical relevance of insomnia diagnosis algorithms according to the DSM－IV and the International Classification of Sleep Disorders（ICSD）[J].Sleep Med，2009，10（9）：952－960.

[14]Zhang JH，Sampogna S，Morales FR，et al.Age－related changes in hypocretin（orexin）immunoreactivity in the cat brainstem[J].Brain Res，2002，930（1－2）：206－211.

[15]Peyron C，Tighe DK，Van den Pol AN，et al.Neurons containing hypocretin（orexin）project to multiple neuronal systems[J].JNeurosci，1998，18（23）：9996－10015.

[16]Marcus JN，Aschkenasi CJ，Lee CE，et al.Differential expression of orexin receptors 1 and 2 in the rat brain[J].JComp Neurol，2001，435（1）：6－25.

[17]Chemelli RM，W illie JT，Sintton CM，et al.Narcolepsy in orexin knockoutmice：molecular genetics of sl eep regulation[J].Cell，1999，98（4）：437－451.

[18]Lin L，Faraco J，Li R，et al.The sleep disorder canine narcolepsy iscausedbyamutation in thehypocretin（orexin）receptor2gene[J].Cell，1999，98（3）：365－376.

[19]滕以书，梁振江，冼志雄，等.OSAHS儿童OSASH手术后血浆Orexin－A水平测定的初步分析[J]，现代医学生物进展，2013，13（18）：3518－3520.

[20]廖雪梅，余勤.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆食欲素A水平的变化及意义[J].中华结核和呼吸杂志，2005，28(6)：368－371.

[21]Igarashi N，Tatsumi K，Nakamura A，et al.Plasma Orexin－A levels in Obstructive Sleep Apnea－Hypopnea Syndrome[J].Chest，2003，125(5)：1381－1385.

[22]Aksu K，Firat Guven S，Aksu F，et al.Obstructive sleep apnea，cigarettesmokingand plasmaorexin－A in asleep clinic cohort[J].J IntMed Res，2009，37（2）：331－340.

[23]Sakurai S，Nishijima T，Takahashi S，etal.Low plasma orexin－A levels were improved by continuous positive airway pressure treatment patients with severe obstructive sleep apnea－hypopnea syndrome[J].Chest，2005，127（3）：731－737.

本刊郑重申明

近一段时间，本刊发现了一些关于杂志投稿、缴费事项的不正常现象：如有人冒用《中国药业》杂志或中国药业杂志社的名义，或冒充《中国药业》的协作单位，收集、组织稿件，给作者发录用通知、收费通知，向作者收取各种费用；网络上出现不少与《中国药业》在线投稿系统相似，甚至冒充《中国药业》官方网站的网页，联系、收集、组织稿件等。这些现象干扰了本刊正常的编辑出版工作，严重影响了本刊良好的社会形象，严重损害了一些作者、读者的著作权益和经济利益。为此，本刊特作如下郑重申明。

1.除编委会省级联络处外，本刊从未在国内任何地方设立办事处、组稿联络处或征稿点，也未委托任何网站、单位或个人从事组稿、收费工作。请作者勿轻信网络信息或某些个人承诺，以免造成不必要的麻烦和经济损失，否则责任自负。

2.本刊严格执行稿件三审制，审稿周期约为3个月，上刊时间约为审稿通过后6个月。请作者投稿前斟酌发表时间，并通过“中国药业杂志在线投稿系统”（官方网站，背景为蓝底黑字）正规注册、投稿，同时通过当地邮局汇寄稿件处理费100元、作者单位介绍信（加盖公章）、论文授权书（需所有作者亲笔签名）、基金项目证明材料（需项目主持人亲笔签名）等，否则影响稿件进入审稿流程。上刊时间以收费通知和稿件录用通知为准，请勿轻信任何个人承诺。

3.关于稿件出版费用和交费地址，请以编辑部正式的《期刊出版费收取通知》为准，请勿向任何个人银行账户汇款，否则责任自负。

编辑部联系电话：023－86592565，18623317871举报或投诉电话：023－86592363

C linical Efficacy of M om etasone Furoate Aqueous Nasal Sp ray Com bined w ith M ontelukast Sodium in Treating OSAHS and Its Effect on Plasm a O rexin－A Level

Teng Yishu，Xian Zhixiong，Han Saihong，Pan Hongguang，Li Caiwei，Liang Zhenjiang
（Department of Otolaryngology，Shenzhen Children′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518026）

Objective To investigate the clinical efficacy of Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray combined with Montelukast Sodium in treating obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）and its effect on plasma Orexin－A level.M ethods Totally 156 patients with OSAHS diagnosed by polysomnography（PSG）were selected as the experimental group，45 normal children were selected as the control group.The Orexin－A levels of the two groups were measured before treatment.The experimental group was treated with Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray combined with Montelukast Sodium for 3 months，after treatment，the plasma Orexin－A level was measured by radioimmunoassay，the AHI and minimum LSaO2were recorded by PSG.Resu lts Before treatment，The Orexin－A levels of the experimental group was significantly higher than that of the control group，but it decreased obviously after treatment（P＜0.05）.After treatment，the level of LSaO2in the experimental group was significantly higher than that before treatment（P＜0.05）.Plasma Orexin－A level was negatively correlated with LSaO2in children patients with OSAHS，and positively correlated with AHI.Conclusion Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray combined with Montelukast Sodium for treating OSAHS has good effect，it can reduce the plasma Orexin－A level and raise the LSaO2level in the children patients.The Orexin－A level was negatively correlated with LSaO2in children patients with OSAHS，and positively correlated with AHI，which could be used as an indicator of the severity of children patients with OSAHS.

Mometasone Furoate Aqueous Nasal Spray；Montelukast Sodium；obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；Orexin－A；children

R969.4；R974

A

1006－4931(2017)10－0041－04

2017－01－10；

2017－02－26)

10.3969／j.issn.1006－4931.2017.10.011

深圳市科技计划项目[JCYJ20140416141331540]。

滕以书，男，硕士研究生，副主任医师，研究方向为儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病诊疗，（电子信箱）tys118＠163.com。

梁振江，男，博士研究生，主任医师，研究方向为儿童耳鼻咽喉头颈外科疾病诊疗，（电子信箱）ldoctor＠163.com。