冠心病慢性心力衰竭患者血清PCSK9水平的变化及其临床意义

武春艳

[摘要]目的 研究血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）在冠心病慢性心力衰竭中的变化和临床意义。方法 选取2016年1～8月我院心内科符合诊断要求的45例冠心病慢性心力衰竭患者作为病例组，同时选取40例无心力衰竭的冠心病患者作为对照组，比较两组的血清胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、PCSK9、高敏C反应蛋白（hsCRP）的浓度。所有患者均于入院第2天早晨空腹抽取外周静脉血5 ml，病例组治疗后再次抽取外周静脉血5 ml，测定血清PCSK9、hsCRP水平。结果 两组的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。病例组治疗前的PCSK9及hsCRP水平显著高于对照组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。病例组治疗前后的血浆PCSK9、hsCRP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后的PCSK9、hsCRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。病例组治疗后的PCSK9、hsCRP水平显著低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）。结论 患者血清PCSK9水平与慢性心力衰竭密切相关，其可能通过促炎症反应参与慢性心力衰竭的发病过程，可为临床预测及寻找新的慢性心力衰竭治疗及干预措施提供新思路。

[关键词]前蛋白转化酶枯草溶菌素9；慢性心力衰竭；高敏C反应蛋白

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（a）-0038-04

[Abstract]Objective To study the changes of serum proprotein convertase subtilisin/kexin 9 （PCSK9） levels in patients with coronary heart disease combined with chronic heart failure and its clinical significance.Methods 45 patients who met the diagnostic requirements of coronary heart disease with chronic heart failure from January to August in 2016 of Internal Medicine-Cardiovascular Department in our hospital were selected as the case group.40 coronary heart disease patients without chronic heart failure were selected as the control group.The concentration of total cholesterol （TC），triglyceride （TG），low density lipoprotein cholesterol （LDL-C），high density lipoprotein cholesterol （HDL-C），PCSK9 and high sensitive C reaction protein （hsCRP） in the two groups were compared.All the patients were collected fasting blood 5 ml at the second day of admission and the case group were collected peripheral venous blood 5 ml after treatment to test the level of serum PCSK9 and hsCRP.Results There was no significant difference in the level of TC，TG，LDL-C，HDL-C between the two groups （P>0.05）.The level of PCSK9 and hsCRP before treatment in the case group was significantly higher than that in the control group before treatment，with significant difference （P<0.05）.There was significant difference in the level of plasma PCSK9 and hsCRP before and after treatment in the case group （P<0.05）.There was no significant difference in the level of PCSK9 and hsCRP before and after treatment in the control group （P>0.05）.The levels of PCSK9 and hsCRP after treatment in the case group was lower than that in the control group after treatment，with significant difference （P<0.05）.Conclusion The serum PCSK9 level is closely related to chronic heart failure，which may be involved in the pathogenesis of chronic heart failure by promoting inflammation，and can provide new ideas for clinical prediction and search for new treatment and intervention measures for chronic heart failure.

[Key words]Proprotein convertase subtilisin/kexin 9；Chronic heart failure；High sensitive C reaction protein

血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，PCSK9）是近年来新发现的一种与常染色体显性高胆固醇血症密切相关的基因，编码神经凋亡调节转化酶（neural apoptosis-regulated convertase 1，NARC-1）。PCSK9除了通过调节细胞表面低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）水平参与脂质代谢外，亦直接对血管壁细胞发挥毒性作用，从而在动脉粥样硬化的发生、发展中起重要作用[1-2]。

近年来，大量的研究显示，动脉粥样硬化是一种慢性炎性病理过程，其病变中不仅含有大量的脂质，而且有大量的炎症细胞浸润，并以单核/巨噬细胞和淋巴细胞的集聚为特征[3]。在动脉粥样硬化发生、发展中，这些炎症细胞可分泌大量的炎症因子，参与调节细胞的增殖或凋亡、细胞外基质的合成或降解以及血管的重塑等过程[4]。慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是动脉粥样硬化的主要结果之一，CHF时除神经内分泌系统的过度激活外，还存在广泛的免疫活动异常、炎性系统的慢性激活和单核-巨噬细胞和淋巴细胞活化[5-6]。C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是一项敏感的反映机体炎症状态的指标，其在动脉粥样硬化中的作用日益受到重视[7-8]。

本课题组的前期研究显示，PCSK9 siRNA经线粒体途径能显著抑制oxLDL诱导的THP-1源性巨噬细胞及血管内皮细胞的凋亡主要通路，与动脉粥样硬化的发生发展有重要关系[9]。此外，研究显示，PCSK9、Caspase3在心肌缺血/再灌注损伤时mRNA及蛋白水平表达均增高，两者均随再灌注时间的延长而表达增高更明显，与心肌细胞凋亡及心肌损伤程度变化趋势一致，提示PCSK9参与了心肌缺血/再灌注损伤的病理生理过程[10]。本研究旨在探讨PCSK9、hsCRP在冠心病慢性心力衰竭中的表达，从而阐明PCSK9与慢性心力衰竭的关系，进而为其寻找新的治疗及干预措施提供新思路。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2016年1～8月我科收治的85例冠心病患者，其中男45例，年龄50～78岁；女40例，年龄55～80岁，均取得患者知情同意，符合中华医学会心血管病分会推荐的心力衰竭患者评定标准[11]，按NYHA心功能分级为Ⅲ～Ⅳ级。根据其临床表现、心脏彩色多普勒、心电图、X线等检查均证明有心力衰竭存在，并经治疗均取得较为满意的效果。排除标准：伴有支气管痉挛或哮喘；心动过缓房室传导阻滞；控制不良的糖尿病或高脂血症患者；严重肝肾功能不全；心功能不全处于急性期；瓣膜疾病、扩张性心肌病或甲状腺功能亢进性心脏病等非冠心病心力衰竭患者。按照有无心力衰竭将所有患者分为病例组（45例）和对照组（40例）。病例组为冠心病合并慢性心力衰竭患者，其中男25例，女20例；年齡（65.0±2.2）岁；患病时间（6.7±2.5）年。对照组为冠心病无心力衰竭患者，其中男24例，女16例；年龄（64.3±2.8）岁；患病时间（6.9±2.3）年。两组疗程均为4周。两组的一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

所有入选患者于入院第2天早晨空腹采集静脉血，测量血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、PCSK9及hsCRP水平。两组均采取休息、限盐、调脂、抗血小板聚集等常规治疗，病例组在此基础上采用利尿剂、洋地黄、ACEI等药物治疗，疗程均为4周。再于治疗后清晨空腹采集静脉血，测量血浆PCSK9及hsCRP水平。血脂测定采用酶法，使用Beckman公司CX4全自动生化分析仪；血清PCSK9水平测定采用ELISA法，酶标仪，美国BioTek公司Elx800型；血浆hsCRP测定采用乳胶凝集反应法，使用RANBOX公司试剂，在日立7170A自动分析仪上进行测试。

1.3观察指标

两组患者于入院第2天早晨空腹抽血检测其TC、LDL-C、HDL-C、TG浓度，观察治疗前后血浆PCSK9及hsCRP水平的变化。

1.4统计学方法

采用SPSS 11.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用方差分析及t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组血脂水平的比较

两组的TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2两组治疗前后血浆PCSK9及hsCRP水平的比较

病例组治疗前的PCSK9及hsCRP水平显著高于对照组治疗前，差异有统计学意义（P<0.05）。病例组治疗前后的血浆PCSK9、hsCRP水平比较，差异有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后的PCSK9、hsCRP水平比较，差异无统计学意义（P>0.05）。病例组治疗后的PCSK9、hsCRP水平显著低于对照组治疗后，差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。

3讨论

作为一种神经细胞凋亡调节转化酶，PCSK9编码一种丝氨酸蛋白酶，表达于肝脏、神经组织、肾间质细胞和小肠上皮细胞等，对肝细胞再生和神经元的分化起到重要作用，并与血浆LDLR水平有关，在胆固醇稳态中发挥重要作用。近年来，PCSK9在其生物学效应及疾病中的作用越来越受到重视。大量研究显示，PCSK9还参与细胞凋亡，与动脉粥样硬化有着密切的关系[12-14]。细胞凋亡是充血性心力衰竭发生、发展的重要机制，是心力衰竭进行性恶化的重要基础，了解心肌细胞凋亡的分子机制，阻断凋亡信号通路，可为慢性心力衰竭的治疗提供新的途径。

本研究通过测定冠心病无心力衰竭组及冠心病合并慢性心力衰竭组患者的血清PCSK9水平，结果显示，PCSK9的浓度在冠心病慢性心力衰竭组较无心力衰竭组明显升高，而两组之间的TC、LDL-C、HDL-C、TG水平无明显差异。然而，PCSK9是否参与炎症反应，进一步影响相关炎症因子的表达，发挥促心肌细胞凋亡的作用，从而参与冠心病慢性心力衰竭的发病过程有待进一步研究。

前期研究显示，PCSK9 siRNA能明显抑制oxLDL诱导的THP-1源性巨噬细胞炎症因子TNF-α、IL-1的表达，抑制PCSK9表达对ApoE-/-小鼠血脂水平无明显影响，但仍能够通过减少粥样斑块脂质蓄积和局部炎症因子表达这一新作用途径抑制小鼠动脉粥样硬化病变的形成，其机制可能与下调小鼠主动脉CD36、TLR4的表达以及降低NF-κB的活性有关[14-15]。越来越多的证据表明，局部或全身的炎症反应在动脉粥样硬化及其并发症的发生、发展中起到重要作用。作为一种急性期反应蛋白，hsCRP能激活补体，促进吞噬并具有其他的免疫调控作用，参与局部或全身的炎症反应。相关的研究一致认为，CRP是冠心病的独立危险因子[16]。

本研究通过测定两组患者血清hsCRP的浓度，结果显示，冠心病慢性心力衰竭组hsCRP的浓度较对照组明显升高，经积极的抗心力衰竭治疗取得明显效果后，再次测定血清PCSK9及hsCRP的浓度，两者水平明显下降，其与PCSK9的水平在慢性心力衰竭组具有一致性。此项研究结果初步提示，PCSK9在冠心病慢性心力衰竭患者血清中的水平较单纯冠心病患者高，其可参与冠心病慢性心力衰竭的发病过程，可作为判断心力衰竭严重程度及预后的1个实验室指标；慢性心力衰竭患者体内存在炎症反应，PCSK9与hsCRP水平在冠心病慢性心力衰竭患者中的变化水平具有一致性，由此可推测PCSK9可能通过调节炎症相关因子的表达，从而参与慢性心力衰竭的发病过程，因缺乏PCSK9抑制剂在临床的应用，故此项结论需进一步研究及探讨。

综上所述，研究PCSK9在冠心病慢性心力衰竭中的作用，将为慢性心力衰竭的诊治及预防提供新的思路与方法。

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（收稿日期：2017-02-27 本文编辑：祁海文）