小于胎龄儿的发生及干预治疗的研究进展

汪光斌

[摘要]小于胎龄儿（SGA）体格发育障碍的发生率较适于胎龄儿高，而且其经常并发围生期窒息，所以常可能导致一些神经系统后遗症。SGA的发生主要与母体因素有关，包括妊娠妇女的人口特征、暴露因素及合并症、并发症等，同时也与环境因素及其他因素相关，这些为SGA的预防提供依据。对于已经发生SGA的干预治疗显得尤为重要，主要包括早期营养干预、激素治疗以及合并围生期脑损伤SGA的药物治疗等。

[关键词]小于胎龄儿；发生；干预治疗；研究进展

[中图分类号] R722 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）05（a）-0013-04

[Abstract]The incidence of physique development deficiency is higher in small for gestational age （SGA） infants than appropriate for gestational age infants.They often concurrent suffocated in the perinatal period， therefore it always leads to some neurological sequelae.The occurrence of SGA mainly associated with maternal factors including demographic characteristics，exposure factors and complication of pregnancy women，and etc.Meanwhile，it is also associated with environmental factors and other factors，these provide a basis for the prevention of SGA.SGA intervention treatment is particularly important，including early nutritional intervention，growth hormone therapy and drug treatment to the brain damage in the perinatal period SGA，and etc.

[Key words]Small for gestational age；Occurrence；Intervention and treatment；Research progress

小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）又称宫内生成迟缓（IUGR），指出生体重在同胎龄儿平均体重第10百分位以下，或低于平均体重2个标准差的新生儿[1]。发生率国外报告为8.40%～8.60%，而我国为9.10%～10.13%[2]71。SGA的发生通常是胎儿在宫内处于缺氧、营养不良、低血清胰岛素、酸中毒等环境中，所以易并发围生期窒息，从而可能导致出现某些神经系统后遗症，如运动功能障碍、语言功能障碍、阅读、思维、认知能力低下，严重者甚至出现脑瘫等。大部分SGA生后体重增长呈追赶趋势，6个月时平均值接近正常儿总体均数，12个月时60%的SGA体重超过第20百分位，有13% SGA仍低于第3百分位，身高发育在12个月时均值仍低于正常同龄儿，有8.00%～30.00%的SGA不能达到正常成人身高[2]75。同时有证据提示SGA是某些成年人患非胰岛素依赖性糖尿病、原发性高血压、心血管疾病、高甘油三酯血症等的危险因素之一[3-4]。我国SGA的死亡率为2.45%，明显高于同期的新生儿死亡率（1.20%）[2]71-75。因此对SGA的发生及干预治疗的研究显得尤为重要，本文就SGA发生及干预治疗的相关研究进行综述。

1 SGA发生的影响因素及可能机制

1.1 SGA与母体因素

首先SGA的发生受到妊娠期妇女人口特征的影响[5]。孕妇年龄≥35岁是SGA的高危因素，产次也是相关因素之一，初产妇发生SGA的风险较经产妇高，未婚同居者和单亲母亲中SGA发生率较高[6]。研究显示，母亲文化程度越高，SGA的发生率越低，在经济贫困的人群中，SGA患病率是增加的，所以孕妇的文化程度及社会经济能力可能与SGA相关。另外身高矮小、体重指数（BMI）<20的孕妇中SGA发生风险高[7-8]。同时有相关研究指出孕妇本身若出生低体重，则其子女发生SGA的风险增加[2]71。多胎妊娠及母亲孕期营养不良也是影响胎儿体重的两个重要因素。以上因素引起SGA的机制可能是多种因素导致下丘脑-垂体轴异常活化，儿茶酚胺及荷尔蒙分泌减少，影响胎盘功能，最终引起胎儿宫内营养供给不足、慢性宫内缺氧，使胎儿在宫内的生长发育受限。最终引起SGA的形成。

其次SGA的发生与妊娠期妇女的暴露因素有关。吴慧丽等[9]研究显示，孕期被动吸烟可增加SGA的发生风险。孕妇被动吸烟对胎儿危害的生物机制主要是由于烟草中含有的尼古丁和一氧化碳可刺激神经末梢释放儿茶酚胺，被动吸烟的孕妇可能出现子宫肌肉和血管强烈收缩，导致孕妇子宫缺血，从而影响胎儿血液供给，出现生长发育迟缓。大量酒精摄入也会对孕妇造成影响，影响胎儿血液供给及神经发育，引起胎儿出现低体重、早产、先天畸形及酒精中毒綜合征等。使用非法药物与SGA也有相关性，药物影响母亲的食欲、直接细胞毒性作用以及造成胎儿缺氧等因素，可能是引起SGA的原因。

最后SGA的发生与妊娠合并症及并发症相关，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、严重型青紫型先天性心脏病、镰状细胞性贫血、妊娠剧吐等[2]71-75。妊娠期高血压是妊娠期特有的疾病，在水肿、蛋白尿等临床症状出现之前，就可影响子宫胎盘的血流灌注和胎儿生长，是引起胎儿和孕妇死亡的主要原因之一。妊娠期高血压引起SGA的原因是，孕妇胎盘底板的螺旋动脉血管内滋养层细胞浸润减少，同时血管发生痉挛，因此，子宫-胎盘血管阻力增加，胎盘血供减少，最终引起胎盘的功能减退，影响了母体与胎儿之间的血液交换，使胎儿生长发育受限。

1.2 SGA与环境因素

SGA的发生与环境因素可能也有相关性。目前已有研究显示饮水情况、居住条件、空气污染、噪声等可引起SGA的发生，但是也有研究显示没有相关性[10]，所以需要开展精确的个人暴露测量，并以人群為基础的队列研究设计的进一步研究。妊娠期妇女暴露于家中或工作场所中的被动吸烟在之前的母体因素中已叙述。

1.3 SGA与胎儿、胎盘因素

SGA的发生与胎儿、胎盘本身的某些因素也有一定的相关性。影响胎儿的常见因素有：染色体异常、先天性代谢异常及综合征、先天性感染等。这些因素影响胎儿的激素环境，导致胎儿正常发育的营养供给、胎盘转运以及自身基因决定的生长潜能发生改变。有学者对正常新生儿及SGA新生儿的胎盘和新生儿血的11p15染色体进行观察分析，结果提示缺乏H19在胚胎中的表达是影响人类胚胎的原因之一[11]。胎盘功能也是胎儿能否正常发育的重要因素，影响胎盘的常见因素有：胎盘种植部位不佳、绒毛膜炎、胎盘早剥、单脐动脉等。有研究提示，胎盘功能组织减少和（或）成熟障碍可能是导致SGA的原因之一[2]71-75。

1.4 SGA与其他因素

胰岛素、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）与胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）等的变化同SGA的发生密切相关。胰岛素样生长因子是一种具有促生长作用的肽类物质，它对于胎儿的生长发育具有重要作用，能够促进胎儿细胞的有丝分裂及增殖分化，并有促成细胞代谢的作用。表皮生长因子是通过调节胎盘的营养物质运输，而胎盘生长因子是刺激血管的生成，也可以刺激内皮细胞的生长、迁移和存活等，有研究显示母体胎盘生长因子水平过低可影响血管生成，这些都对胎儿组织器官的的生长发育发挥着重要作用，也是导致胎儿可能出现SGA的重要因素之一[12]。

2 SGA的干预治疗

2.1 SGA的早期营养干预

SGA新生儿尽可能母乳喂养[13-15]。母乳喂养已为越来越多的产妇所接受。母乳营养丰富，可以促进神经运动系统的发育，易于消化吸收，能减少SGA喂养不耐受的发生，降低新生儿坏死性小肠结肠炎发生率，也可以减少代谢综合征的发生、院内感染和早产儿视网膜病变的发生率。英国营养学家Lucas等[16]进行一项试验，将926例出生体质量<1850 g的早产儿，分别给予母乳、早产儿配方奶、足月儿配方奶喂养，随访至7.5～8.0岁，并对他们的精神运动进行评价，试验发现纯母乳喂养或早产儿配方奶的孩子比足月儿配方奶喂养的孩子精神运动的发育更好一些。因此，对于SGA新生儿母乳喂养最为合适，若无母乳，也可以选用与婴儿胎龄相适应的优质配方奶，总之，应注重SGA的早期营养支持，改善其营养状况。

2.2 SGA的生长激素治疗

SGA成长至2岁时若其身高未追赶至正常同龄儿的身高，应尽早进行大剂量生长激素治疗[17-19]。近年来，重组人生长激素（recombinant human grow hormone，rhGH）在干预SGA体格生长方面的使用已被大量临床实验证实。用rhGH治疗SGA能加快生长速度，有助于机体组织和心理社会功能的成熟，使其接近正常同龄儿[22]。Hokken-Koelega 等[20]使用rhGH治疗SGA，结果发现治疗2年后仍有约30%儿童的身高达不到正常范围，但治疗10年后仅有约9%儿童身高达不到正常范围，且91%的儿童的自身感受、行为和智商都明显提高，但是对于已经进入青春期的SGA进行大剂量的rhGH治疗时，其身高未出现明显的增长，因此，对身材矮小的SGA的进行生长激素治疗，最佳开始时间建议在2～3岁，进入青春期后才开始生长激素治疗有效率不高，用大剂量rhGH治疗SGA，并不是因为体内生长激素低，或是有抗生长激素物质。实验前检测生长激素及血中胰岛素、类胰岛素因子-类胰岛素生长因子结合蛋白、骨钙素浓度均正常[20-21]。青春期前生长激素引导的赶超生长与血中升高的胰岛素、胰岛素样生长因子Ⅰ、Ⅱ和胰岛素样生长因子结合蛋白-3等浓度相关，而胰岛素样生长因子Ⅲ水平维持不变。生长激素治疗会引起胰岛素水平的改变，可能会降低机体对胰岛素的敏感性，因此，生长激素治疗是否会增加SGA儿童成年后非胰岛素依赖性糖尿病的发生需要更长的随访实验研究。临床医生在使用大量激素治疗时应当给予足够重视，以免增加SGA患成年期疾病的危险。

2.3 SGA脑损伤的干预治疗

围生期窒息是SGA最为重要且必须立即处理的急症之一。窒息使得原本处于慢性缺氧状态的胎儿造成严重的缺氧应激，常会导致低氧血症、酸中毒、脑损伤，甚至出现脑瘫等神经系统后遗症。针对这部分SGA的干预显得尤为重要，干预措施与出现围生期窒息的患儿基本一致，应预先做好复苏人员及器械的准备，以便进行积极有效的复苏。2005～2007年在中华医学会儿科分会新生儿组的发起下，在我国十余所大型医院进行了苯巴比妥预防早产儿IVH的多中心研究显示对于早产儿临床早期使用苯巴比妥治疗，可以减少早产儿耗氧及血压波动，对早产儿脑室内出血有良好的预防作用。同时临床上使用胞二磷胆碱、神经节苷脂、鼠神经生长因子等营养脑细胞治疗新生儿HIE已有近10年，虽然没有远期不良效应及机制的研究，但是临床数据报道显示运用这些药物后比单纯应用支持疗法及对症治疗效果更好[22]。近年来，也有将高压氧用于新生儿脑损伤的治疗，但是此治疗方法目前存在较大争议并有较多禁忌证及不良反应，需要多中心研究来支持这一疗法，临床医生在使用时需要谨慎[23]。目前，一些研究者致力于早期亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病，为新生儿脑损伤提出了新的治疗思路，并具有较高的安全性和有效性，值得临床推广[24]。

2.4 SGA的其他治疗

近年来早期干预、早期教育在SGA中的作用也显现出来[25]。在大脑发育的黄金期（出生6个月内），脑组织处于迅速生长发育阶段（6个月时，脑重量约为600 g，相当于成人的50%），这一时期大脑的可塑性强、恢复能力较强、大脑的代偿能力较好，而且脑损伤也处于初期阶段，此时良好的刺激和干预，对脑的结构和功能具有重要影响，所以对SGA干预时机强调早期[26]。对SGA进行早期抚触、功能体操锻炼及训练工具的应用，如积木、铃铛、彩球等，通过丰富的触觉、视觉、听觉等感知觉的刺激，促使脑神经的发育，使得新生的脑细胞在脑的损伤部位的周围有效的实行改组，从而脑功能得到良好的代偿。同时，通过抚触而发挥的内啡肽的释放等生理性反应机制，使SGA消化功能改善，促使其消化吸收及体格增长。早期干预和早期教育是系统的、综合的，需要家长的积极配合，需要根据各个患儿的疾病特点制订相应的干预措施，这样才可能发挥良好的作用。

综上所述，SGA发生的影响因素有很多，但是主要是母体因素，而这些影响因素是如何引起SGA的具体机制目前并没有十分明确的解释，需要进一步研究，对引起SGA发生的影响因素的研究为SGA的预防提供了依据。而对于SGA的干预治疗目前也是多种多样，很多治疗效果也不是很明确，也没有治疗后的长期随访，所以我们需要根据患儿的实际情况，进行选择性的个体化治疗。

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（收稿日期：2017-03-17 本文编辑：马 越）