葛根芩连结肠定位片对湿热内蕴型溃疡性结肠炎模型兔结肠组织PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达的影响Δ

宋信莉，张石宇，郭光伟，刘 文#，章 宏（.贵阳中医学院药学院，贵阳 55000；.贵阳中医学院第一附属医院药剂科，贵阳 55000；.贵州拜特制药有限公司，贵阳 55000）

葛根芩连结肠定位片对湿热内蕴型溃疡性结肠炎模型兔结肠组织PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达的影响Δ

宋信莉1＊，张石宇2，郭光伟1，刘 文1#，章 宏3（1.贵阳中医学院药学院，贵阳 550002；2.贵阳中医学院第一附属医院药剂科，贵阳 550002；3.贵州拜特制药有限公司，贵阳 550002）

目的：观察葛根芩连结肠定位片（GGQLJC）对湿热内蕴型溃疡性结肠炎（UC）模型兔结肠组织过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR-γ）和核因子κB（NF-κB p65）蛋白表达的影响。方法：将56只家兔随机分为正常组（生理盐水）、模型组（生理盐水）、柳氮磺胺吡啶片（SASP）组（阳性对照，0.300 g/kg）、葛根芩连片（GGQL）组（0.225 g/kg）和GGQLJC高、中、低剂量组（1.036、0.518、0.259 g/kg），每组8只。除正常组外，其余各组兔复制湿热内蕴型UC模型，于造模结束后次日ig给药，每天1次，连续14 d。对兔疾病活动度指数（DAI）、结肠黏膜损伤指数（CMDI）、组织学损伤（TDI）进行评分，测定结肠、脾、胸腺指数，并检测结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达。结果：与正常组比较，模型组兔DAI、CMDI和TDI评分以及结肠指数、脾指数、结肠组织中NF-κB p65蛋白表达水平均显著升高（P＜0.01），胸腺指数、结肠组织中PPAR-γ蛋白表达水平均显著降低（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组兔上述指标均显著改善（P＜0.05或P＜0.01）；与GGQL组比较，SASP组和GGQLJC高、中剂量组兔DAI和TDI评分、脾指数、结肠指数、结肠组织中NF-κB p65蛋白表达水平以及SASP组和GGQLJC高剂量组兔CMDI评分均显著降低（P＜0.05），SASP组和GGQLJC高、中剂量组兔结肠组织中PPAR-γ蛋白表达水平显著升高（P＜0.05或P＜0.01）。结论：GGQLJC对湿热内蕴型UC模型兔有一定改善作用，且作用优于GGQL；其机制可能与上调结肠组织中PPAR-γ蛋白表达和下调NF-κB p65蛋白表达有关。

葛根芩连结肠定位片；湿热内蕴型溃疡性结肠炎；过氧化物酶增殖物激活受体；核因子κB；家兔

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是一种非特异性结肠和直肠炎症性慢性疾病，病因不明，是胃肠道较严重的疾病之一。该病的发生与遗传、环境、免疫及炎症介质等因素密切相关，其中免疫紊乱是关键环节[1]。研究表明，过氧化物酶增殖物激活受体（PPAR-γ）具有强大的抗炎及调节免疫的作用，其主要是通过抑制核因子κB（NF-κB）介导的信号转导通路发挥抗炎作用。NF-κB是一种具有多向性转录调节作用的核蛋白因子，最常见的存在形式是由p65与p50亚基组成的异二聚体，UC的发病与NF-κB p65的表达密切相关[2]。

葛根芩连片（简称为“GGQL”）源于张仲景《伤寒论》中的葛根芩连汤，具有解表清里的功效，多用于治疗太阳表邪内陷所致热下利证，对湿热内蕴型UC疗效显著[3]。但GGQL口服给药后药物容易在胃和小肠部位被吸收，真正达到结肠的药物不多，影响了其疗效。为了解决这一问题，本课题组前期进行了葛根芩连结肠定位片（简称为“GGQLJC”）的研究，该定位片在人工胃液中放置2 h、在人工肠液中放置4 h指标性成分均基本不释放；当其到达结肠后，指标性成分开始释放，在结肠12 h内的累积释放率达92%[4]，体现了定位释放的特点。本研究旨在探讨GGQLJC对湿热内蕴型UC家兔结肠黏膜PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达的影响，以探讨GGQLJC治疗湿热内蕴型UC的作用机制，同时比较其与传统GGQL的疗效差异。

1 材料

1.1 仪器

BX-51显微镜（日本Olympus公司）；MK-4酶标仪（芬兰雷勃公司）；IMS图象分析系统（上海哈灵生物技术有限公司）；D5100数码相机（日本Nikon公司）。

1.2 药品与试剂

GGQLJC（贵阳中医学院自制，批号：20150211，规格：0.044 g/片）；GGQL（太极集团四川绵阳制药有限公司，批号：150121501，规格：0.5 g/片）；柳氮磺胺吡啶片（SASP，上海中西三维药业有限公司，批号：20150208，规格：0.25 g/片）；兔NF-κB p65一抗（美国Sigma公司，批号：SAB4504488）；兔PPAR-γ一抗（英国AmyjetScientific公司，批号：ab68542）；羊抗鼠/兔免疫球蛋白G（IgG）聚合物（福州迈新生物技术有限公司，批号：282840407JF）；蜂蜜（贵州夜郎蜂业科技有限公司，批号：111455K2）；白酒（52°，北京红星股份有限公司，批号：GB/T20832）。

1.3 动物

健康家兔56只，♀♂各半，体质量为2～2.5 kg，购自贵阳医学院实验动物中心[许可证号：SCXK（黔）2012-001]。

2 方法

2.1 分组、造模与给药

将56只兔随机分为7组，每组8只，分别为正常组、模型组、GGQL组（0.225g/kg）、SASP组（0.300g/kg）[5]和GGQLJC高、中、低剂量组（1.034、0.518、0.259g/kg）[5]。动物适应性喂养7d后，除正常组外，其余6组兔均采用高脂高糖饮食加化学刺激法[5]建立湿热内蕴型UC模型，并于造模结束后次日开始给药（药物均以生理盐水溶解），每天ig给药1次，连续14d，期间正常饮食；正常组和模型组兔ig生理盐水。

2.2 一般情况观察

每天记录兔的饮食、体质量、大小便、毛色、精神等情况。

2.3 标本采集及检测

末次给药后家兔禁食不禁水1d，空气栓塞处死并解剖，取脾、胸腺并称质量；取结肠并测定其总长度，并自距离肛门2cm处向上取结肠8cm，沿肠系膜纵向剪开肠腔，用生理盐水冲洗干净并吸干水分，称质量；肉眼观察结肠（生理盐水漂洗3次并吸干水分）大体形态，并对结肠黏膜损伤指数（CMDI）进行评分；剪取病变明显结肠段标本作病理切片，苏木精-伊红（HE）染色后观察病理变化，对组织学损伤（TDI）进行评分；采用免疫组化法检测结肠组织中PPAR-γ、NF-κBp65蛋白表达。

2.4 疾病活动情况观察

分别在给药第1、7、14天对兔进行疾病活动指数（DAI）评分，记录兔的体质量变化、大便性状、大便隐血情况，分别按0～4分的分值范围对体质量下降百分比、大便性状和大便血便情况进行评分；DAI＝（体质量下降百分比评分+大便性状评分+大便隐血评分）/3[5-6]。

2.5 结肠指数、脾指数和胸腺指数测定

根据“2.3”项下数据，计算兔脏器（结肠、脾、胸腺）指数[脏器质量（mg）/体质量（g）]。

2.6 CMDI评分

[7-8]中方法进行CMDI评分。肉眼观察结肠黏膜变化：0分（黏膜无损伤），1分（黏膜充血、水肿，无溃疡），2分（黏膜充血、水肿、轻度糜烂，无溃疡），3分（黏膜充血、水肿、中度糜烂，有单个溃疡），4分（黏膜充血、水肿、高度糜烂，有多个溃疡），5分（黏膜充血、水肿、重度糜烂，有＞1cm的溃疡）。

2.7 TDI评分

参考文献[9]中方法进行TDI评分：0分（未见明显损伤），1分（肠绒毛结构无破坏），2分（中等水平淋巴细胞浸润、肠隐窝加深、肠壁增厚但未侵及肌层，无溃疡），3分（呈高水平淋巴细胞浸润、肠壁增厚且侵及肌层，无溃疡），4分（明显淋巴细胞浸润、肠隐窝加深变形、肠壁增厚且侵及肌层，伴溃疡）。

2.8 结肠组织中PPAR-γ、NF-κBp65蛋白表达测定

采用链霉亲和素-生物素复合物（SABC）法[10]测定。切片脱蜡后滴加3%过氧化氢，放置15min，然后将切片浸入枸橼酸盐缓冲液中冷却至室温，滴加5%牛血清白蛋白封闭液封闭20min，分别加入兔PPAR-γ、NF-κB p65一抗，4冷冻过夜；滴加羊抗鼠/兔IgG聚合物，于37培养箱中孵育20min，然后滴加SABC，在37培养箱中孵育20min，再加入二氨基联苯胺显色剂，苏木精轻度复染；经乙醇脱水、二甲苯透明，最后中性树胶封片，显微镜观察结果。PPAR-γ、NF-κBp65蛋白表达阳性为胞质呈棕黄色颗粒，颜色越深即表达越强；未出现棕黄色颗粒则为阴性。采用BI-2000图象分析系统，对每张切片随机选取5个视野测量阳性细胞平均积分光密度值（IOD），IOD值越大则表明蛋白表达越强。

2.9 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，当资料满足正态分布且方差齐时，采用单因素方差分析；如不满足上述条件则采用非参数秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

3 结果

3.1 一般情况观察结果

造模前，兔毛色洁白有光泽，反应灵敏，喜活动，大小便及粪便质地均正常。造模中，兔站立不稳、呼吸加快，随后出现嗜睡懒动的现象，后期出现大便黏滞不爽、腹泻等症状。造模后，兔出现黏液脓血便、稀便，肛周污秽，与正常组兔粪便差别明显；不喜活动，无食欲，倦怠。造模48h内模型组死亡2只，GGQLJC低剂量组及GGQL组各死亡1只。连续给药10d后，各给药组兔一般情况均有显著改善，黏液、脓血便等症状明显减少或消失，但整体状态与正常组仍有差距，其中GGQLJC高剂量组和SASP组兔恢复最好。

3.2 DAI评分结果

给药第1、7、14天后，与正常组比较，各组兔DAI评分均显著升高（P＜0.05或P＜0.01）。给药第7天后，与模型组比较，各给药组兔DAI评分均显著降低（P＜0.01）。给药第14天后，与模型组比较，各给药组兔DAI评分均显著降低（P＜0.01）；与GGQL组比较，SASP组和GGQLJC高、中剂量组兔DAI评分显著降低（P＜0.05），且GGQLJC高、中剂量组与SASP组降低程度相当（P＞0.05），结果详见表1。

3.3 结肠指数、脾指数及胸腺指数测定结果

与正常组比较，各组兔结肠指数、脾指数显著升高（P＜0.01），胸腺指数显著降低（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组兔结肠指数、脾指数均显著降低（P＜0.05或P＜0.01），胸腺指数均显著升高（P＜0.05）；与GGQL组比较，SASP组和GGQLJC高、中剂量组兔结肠指数和脾指数显著降低（P＜0.05），且GGQLJC高、中剂量组与SASP组降低程度相当（P＞0.05），结果详见表2。

3.4 CMDI、TDI评分结果

与正常组比较，各组兔CMDI、TDI评分均显著升高（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组兔CMDI、TDI评分均显著降低（P＜0.05或P＜0.01）；与GGQL组比较，SASP组和GGQLJC高剂量组兔CMDI、TDI评分以及GGQLJC中剂量组兔TDI评分均显著降低（P＜0.05），且GGQLJC高剂量组与SASP组降低程度相当（P＞0.05），结果详见表3。

表1 各组兔DAI评分结果（±s）Tab 1 Resultsof DAIscoring of rabbits in each group（±s）

表1 各组兔DAI评分结果（±s）Tab 1 Resultsof DAIscoring of rabbits in each group（±s）

注：与正常组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与模型组比较，##P＜0.01；与GGQL组比较，ΔP＜0.05；与SASP组比较，☆P＜0.05Note：vs.normal group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，##P＜0.01；vs.GGQL group，ΔP＜0.05；vs.SASPgroup，☆P＜0.05

给药第14天0.042±0.118 2.954±0.743＊＊0.667±0.509＊##0.375±0.425＊##Δ0.458±0.396＊##Δ0.583±0.427＊##Δ0.581±0.378＊##☆组别正常组模型组GGQL组SASP组GGQLJC高剂量组GGQLJC中剂量组GGQLJC低剂量组n8678887给药第1天0.042±0.118 2.611±0.574＊＊2.619±0.300＊＊2.625±0.330＊＊2.542±0.248＊＊2.625±0.576＊＊2.762±0.418＊＊给药第7天0.042±0.118 2.944±0.743＊＊1.286±0.678＊＊##0.958±0.518＊＊##1.042±0.653＊＊##1.292±0.547＊＊##1.381±0.621＊＊##

表2 各组兔结肠指数、脾指数及胸腺指数测定结果（±s，mg/g）Tab 2 Results of colon index，sp leen index，thymus index of rabbits in each group（±s，m g/g）

注：与正常组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与GGQL组比较，ΔP＜0.05；与SASP组比较，☆P＜0.05Note：vs.normal group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01；vs.GGQL group，ΔP＜0.05；vs.SASPgroup，☆P＜0.05

胸腺指数1.291±0.111 0.751±0.131＊＊0.929±0.170＊＊#0.967±0.131＊＊#0.962±0.164＊＊#0.939±0.089＊＊#0.958±0.122＊＊#组别正常组模型组GGQL组SASP组GGQLJC高剂量组GGQLJC中剂量组GGQLJC低剂量组n8678887结肠指数0.334±0.034 1.145±0.187＊＊0.587±0.111＊＊##0.503±0.045＊＊##Δ0.539±0.086＊＊##Δ0.524±0.110＊＊##Δ0.642±0.118＊＊##☆脾指数0.288±0.031 0.458±0.057＊＊0.364±0.033＊##0.347±0.031＊##Δ0.345±0.051＊##Δ0.353±0.046＊##Δ0.367±0.024＊##☆

表3 各组兔CMDI、TDI评分结果（±s）Tab 3 Results of CMDI，TDI scoring of rabbits in each group（±s）

表3 各组兔CMDI、TDI评分结果（±s）Tab 3 Results of CMDI，TDI scoring of rabbits in each group（±s）

注：与正常组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与GGQL组比较，ΔP＜0.05；与SASP组比较，☆P＜0.05Note：vs.normalgroup，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.modelgroup，#P＜0.05，##P＜0.01；vs.GGQLgroup，ΔP＜0.05；vs.SASPgroup，☆P＜0.05

TDI 0.128±0.355 3.671±0.520＊＊2.432±0.978＊##1.630±0.519＊##1.753±0.717＊##Δ2.111±0.758＊##Δ☆2.720±0.761＊##☆组别正常组模型组GGQL组SASP组GGQLJC高剂量组GGQLJC中剂量组GGQLJC低剂量组n8678887 CMDI 0.126±0.344 4.177±0.743＊＊3.020±0.567＊#2.130±0.631＊##2.248±0.457＊##Δ3.136±0.989＊#☆3.285±0.949＊#☆

3.5 结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达测定结果

与正常组比较，各组兔结肠组织中PPAR-γ蛋白表达减弱、NF-κB p65蛋白表达增强（P＜0.01）；与模型组比较，各给药组兔结肠组织中PPAR-γ蛋白表达增强、NF-κB p65蛋白表达减弱（P＜0.05或P＜0.01）；与GGQL组比较，SASP组和GGQLJC高、中剂量组兔结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达均显著改善（P＜0.05或P＜0.01），且GGQLJC高剂量组兔结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达以及GGQLJC中剂量组兔结肠组织中NF-κB p65蛋白表达与SASP组改善程度相当（P＞0.05），免疫组化图详见图1、蛋白测定结果详见表4。

4 讨论

图1 各组兔结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达免疫组化图（×200）Fig 1 Imm unohistochem istry pictures of PPAR-γ，NF-κB p65 protein expression in colon tissue of rabbits in each group（×200）

中医认为，UC属于中医学“泄泻”“久痢”“肠癖”“腹痛”“肠风”“下血”等范畴[1]。西医治疗UC多采用水杨酸制剂、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等，取得了一定疗效，其中SASP是临床上公认的治疗UC的化学药，但SASP存在不良反应大、价格昂贵等问题。

在本研究中，笔者通过对兔一般情况进行观察，对DAI、CMDI、TDI进行评分，以及检测脏器（结肠、脾、胸腺）指数等，比较了SASP与不同剂量GGQLJC以及传统剂型GGQL治疗湿热内蕴型UC兔的作用强弱，并通过检测结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达探讨了其作用机制。结果，给药后能够缓解湿热内蕴型UC兔的一般症状，降低DAI、CMDI、TDI评分，降低结肠指数、脾指数，升高胸腺指数，其中以高剂量GGQLJC及SASP作用效果最优，且比传统GGQL效果更显著。GGQLJC还能够上调模型兔结肠组织中PPAR-γ蛋白表达和下调NF-κB p65蛋白表达。

综上，本研究结果证实了GGQLJC能够上调兔结肠组织中PPAR-γ蛋白表达、下调结肠组织中NF-κB p65蛋

表4 各组兔结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达测定结果（±s）Tab 4 Results of PPAR-γ，NF-κB p65 protein expressions in colon tissue of rabbits in each group（±s）

表4 各组兔结肠组织中PPAR-γ、NF-κB p65蛋白表达测定结果（±s）Tab 4 Results of PPAR-γ，NF-κB p65 protein expressions in colon tissue of rabbits in each group（±s）

注：与正常组比较，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与GGQL组比较，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；与SASP组比较，☆P＜0.05，☆☆P＜0.01Note：vs.normal group，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.model group，#P＜0.05，##P＜0.01；vs.GGQL group，ΔP＜0.05，ΔΔP＜0.01；vs.SASP group，☆P＜0.05，☆☆P＜0.01

组别正常组模型组GGQL组SASP组GGQLJC高剂量组GGQLJC中剂量组GGQLJC低剂量组NF-κBp65 0.138±0.020 0.312±0.040＊＊0.244±0.034＊#0.191±0.025＊＊##Δ0.208±0.036＊##Δ0.221±0.027＊##Δ0.286±0.067＊＊#☆☆n8678887 PPAR-γ 0.333±0.028 0.185±0.008＊＊0.268±0.025＊##0.315±0.031##ΔΔ0.304±0.012##ΔΔ0.283±0.019＊##Δ☆0.258±0.026＊##☆☆

白表达，这可能是其治疗UC的免疫学机制之一。

参考文献

[1] 张磊，赵党生.中医药治疗溃疡性结肠炎研究进展[J].甘肃中医学院学报，2012，29（6）：77-79.

[2] 张燕，欧阳钦，陈代云.PPAR-γ在溃疡性结肠炎黏膜中的表达[J].中华消化内镜杂志，2002，19（2）：81-83.

[3] 徐蓓蕾，崔向微，孙素琴，等.葛根芩连汤及其药效组分红外光谱表征分析[J].中国实验方剂学杂志，2012，18（7）：142-145.

[4] 施晓伟.葛根芩连结肠定位片的研制[D].贵阳：贵阳中医学院，2014.

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Effects of Gegenqin lian Colon Positioning Tablet on Colon Tissue PPAR-γ，NF-κB p65 Protein Expressions of M odel Rabbitsw ith Damp-heat Type Ulcerative Colitis

SONG Xinli1，ZHANG Shiyu2，GUO Guangwei1，LIUWen1，ZHANG Hong3（1.School of Pharmacy，Guiyang University of Chinese Medicine，Guiyang 550002，China；2.Dept.of Pharmacy，the First A ffiliated Hospital of Guiyang University of Chinese Medicine，Guiyang 550002，China；3.Guizhou Beit Pharmaceutical Co.，Ltd.，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To observe the effects of Gegenqinlian colon positioning tablet（GGQLJC）on colon tissue PPAR-γ，NF-κB p65 protein expressions ofmodel rabbitsw ith damp-heat type ulcerative colitis（UC）.METHODS：56 rabbitswere randomly divided into normal group（normal saline），model group（normal saline），sulfasalazine tablet（SASP）group（positive control，0.300 g/kg），Gegenqinlian tablet（GGQL）group（0.225 g/kg）and GGQLJC high-dose，medium-dose，low-dose groups（1.036，0.518，0.259 g/kg），8 in each group.Except for normal group，rabbits in other groupswere cultured for damp-heat-type UC model，intragastrically adm inistrated in the second day of last adm inistration，once a day，for 14 d.Disease activity index（DAI），colonic mucosal damage index（CMDI），histological damage（TDI）were scored；colon，spleen and thymus indexes were determ ined；PPAR-γ，NF-κB p65 protein expressions in colon tissue were detected.RESULTS：Compared w ith normal group，DAI，CMDI，TDI scores and spleen index，colon index，NF-κB p65 protein level in colon tissue in model group were significantly increased（P＜0.01）；thymus index，PPAR-γprotein level in colon tissue were significantly reduced（P＜0.01）.Compared w ithmodel group，above-mentioned indexes in each adm inistration group were significantly improved（P＜0.05 or P＜0.01）.Compared w ith GGQL group，DAI and TDI scores，spleen index，colon index，NF-κB p65 protein level in colon tissue in SASP group，GGQLJC high-dose，medium-dose groups were significantly decreased（P＜0.05）；PPAR-γprotein level in colon tissue in SASP group，GGQLJC high-dose，medium-dose groups were significantly increased（P＜0.05 or P＜0.01）.CONCLUSIONS：GGQLJC has certain improvement effects on model rabbits w ith damp-heat type UC，which is superior to GGQL.Themechanism may be related to increasing PPAR-γprotein level and decreasing NF-κB p65 protein level in colon tissue.

Gegenqinlian colon positioning tablet；Damp-heat type ulcerative colitis；PPAR-γ；NF-κB p65；Rabbit

R283.6

A

1001-0408（2017）16-2186-05

2016-08-07

2017-03-12）

（编辑：林 静）

贵州省优秀青年科技人才培养对象专项项目（No.黔科合人字〔2011〕28号）

＊副教授，硕士。研究方向：中药新技术与新制剂。电话：0851-8233005。E-mail：392347047@qq.com

#通信作者：教授，硕士，硕士生导师。研究方向：中药新技术与新制剂。电话：0851-8233005。E-mail：642771631@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.16.07