西妥昔单抗联合FOLFOX4治疗结肠癌肝转移的疗效与安全性

王学敬 吴京辉



西妥昔单抗联合FOLFOX4治疗结肠癌肝转移的疗效与安全性

王学敬 吴京辉

目的 比较西妥昔单抗联合FOLFOX4方案与联合FOLFIRI方案应用于KRAS阴性的肝转移结肠癌患者的疗效、不良反应及安全性，探索更优的治疗方法。方法 将68例发生肝转移的结肠癌患者根据治疗情况分为西妥昔单抗联合FOLFOX4方案(奥沙利铂联合输注5-氟尿嘧啶/亚叶酸)和联合FOLFIRI(伊立替康联合输注5-氟尿嘧啶/四氢叶酸钙)化疗方案2组。根据WHO实体瘤客观评判标准进行疗效评价，并对患者的不良反应，安全性等进行对比。结果 西妥昔单抗联合FOLFOX4方案的总体有效率为69.4%，疾病控制率为86.1%；西妥昔单抗联合FOLFIRI方案的总体有效率为65.6%，疾病控制率为87.5%。两者的不良反应率相比无统计学差异。结论 西妥昔单抗联合FOLFOX4与联合FOLFIRI治疗肝转移性结肠癌均可以提高肿瘤缓解率和疾病控制率，并且均具有安全性。

结肠癌肝转移；西妥昔单抗；FOLFOX4；FOLFIRI；不良反应

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1011～1013)

随着饮食习惯的改变，结直肠癌的发病率越来越高[1-2]。外科手术是结直肠癌患者的最佳治疗手段[3]。但是，约有25%的患者在就诊时会出现不同程度的转移，其中最常见的转移部位是肝脏。对于无法进行手术的转移性结肠癌患者，其治疗手段主要依靠化疗。传统的化疗方法如FOLFOX4，FOLFIRI，XELOX等方案，可以控制肿瘤生长，延长患者总生存期及无病生存期，但是具有较强的毒副作用[4-5]。所以，探索一种安全有效的治疗方法来延长转移性结直肠癌患者的生存期是一个亟待解决的问题。

西妥昔单抗作为一种分子靶向药物，其作用的靶点是表皮生长因子受体(EGFR)，能有效抑制高表达EGFR的肿瘤细胞，进而对肿瘤的发展产生抑制作用。近几年的研究结果表明，西妥昔单抗在结直肠癌的治疗方面已取得了重要的进展[6]。

本研究根据治疗情况分为西妥昔单抗联合FOLFOX4方案与联合FOLFIRI方案2组，对于2组的肿瘤缓解情况、不良反应及安全性等进行比较分析，希望探索结肠癌肝转移的最佳治疗方案，有效地延长患者的生存期，提高患者生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014年1月至2016年1月在我院收治的68例肝转移结肠癌患者。患者都有CT可评估客观疗效的肿瘤病灶，且不能进行手术治疗，PS评分≤2分。患者血、尿常规、心电图等正常，基因检测KRAS为野生型，无化疗禁忌证。患者的一般资料如下：男性患者46例，女性22例；年龄为36～74岁，平均年龄为58岁；初诊患者；TNM分期：Ⅱ期为5例，Ⅲ期为29例，Ⅳ期为34例；组织学类型：管状腺癌50例，黏液腺癌12例，乳头状腺癌4例，印戒细胞癌2例；左侧肝脏转移患者8例，右侧肝脏转移18例，双侧肝脏转移42例。

1.2 方法

采用回顾性分析研究方法，根据治疗情况将所有患者分为2组，分别是西妥昔单抗联合FOLFOX4组(36例)和西妥昔单抗联合FOLFIRI组(32例)组。2组患者的临床资料并无显著差异性，所有患者治疗前均已签署知情同意书。

西妥昔单抗联合FOLFOX4组：化疗前先使用西妥昔单抗。给药前30 min 进行25 mg盐酸异丙嗪肌注，接着静脉推注地塞米松5～10 mg。静脉滴注西妥昔单抗首次剂量为400 mg/m2，静滴时间为2 h，以后每周250 mg/m2，时间为1 h。化疗第1天，100 mg/m2奥沙利铂缓慢滴注；第2天，亚叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注2 h，5-FU 2 400 mg/m2静脉滴注。3周为1个疗程，根据患者自身情况进行化疗，一般为3～6个疗程。

西妥昔单抗联合FOLFIRI组：化疗前使用西妥昔单抗同上。化疗方案为：第1天，伊立替康180 mg/m2，静脉滴注1.5 h；四氢叶酸钙400 mg/m2，静脉滴注2 h；之后静脉推注5-Fu 0.4 g/m2，46 h。每2周重复。根据患者自身情况进行化疗。

1.3 评价标准

所有患者在治疗期间定期复查血常规、肿瘤标志物及肝肾功能、腹部B 超、CT以了解肿瘤复发、转移等情况。采用WHO实体瘤客观评判标准(RECIST)评定疗效：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总体有效率(RR)=CR+PR，疾病控制率=CR+PR+SD。

根据药物不良反应判定标准(NCI CTC 4.0)，比较2组患者的中重度骨髓抑制、周围神经毒性，胃肠道反应及口腔黏膜炎的发生率。

1.4 统计学方法

用SPSS 19.0软件进行统计分析，量采用t检验分析，计数资料采用χ2检验，双尾P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗方案的疗效对比

治疗6个月后，根据WHO实体瘤客观评判标准对2组患者进行评估，西妥昔单抗联合FOLFOX4组CR 4例，PR 21例，SD 6例，PD 5例，总体有效率为69.4%，疾病控制率为86.1%；西妥昔单抗联合FOLFIRI组CR 4例，PR 17例，SD 7例，PD 4例，总体有效率为65.6%，疾病控制率为87.5%。2组治疗方案的总体有效率和疾病控制率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 2组治疗方案的安全性对比

在治疗期间，出现骨髓抑制，胃肠道反应及周围神经毒性等不良反应，联合FOLFOX4组主要出现的不良反应是Ⅲ～Ⅳ度的中性粒细胞减少、腹泻和周围神经毒性。联合FOLFIRI组的主要不良反应为延迟性腹泻、中性粒细胞减少。2种方案对比，差异无统计学意义，P>0.05(表1)。

表1 2组患者治疗后发生不良反应的情况对比/例

3 讨论

结肠癌作为消化道的一种常见肿瘤，其主要治疗方式为手术切除联合化疗及靶向治疗。但是近年来，对于转移性结肠癌，由于患者本身具有个体差异，传统化疗方案的实施及治疗方法遇到了平台期。

人类表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)家族，是酪氨酸激酶受体家族的成员之一。EGFR的异常活化与恶性肿瘤的增长，迁移及血管生成密切相关[7]。西妥昔单抗是表皮生长因子单克隆抗体,可拮抗EGFR 的结合位点,阻止胞内酪氨酸激酶的活化,进而中断细胞生长的信号传导，是近年来治疗KRAS基因野生型的结肠癌的主要研究热点[8]。

在结肠癌的传统治疗中，FOLFOX4和FOLFIRI均是临床上常用的方案。之前的研究表明，对于KRAS基因野生型的结肠癌患者，西妥昔单抗联合化疗的作用明显优于只使用化疗方案的。本次研究旨在对比西妥昔单抗结合这两种不同的化疗方案的安全性及有效性，以选择更优的联合治疗方法。我们的结果表明，在结肠癌肝转移患者中，西妥昔单抗联合FOLFOX4组和西妥昔单抗联合FOLFIRI组这两种治疗方案的总体有效率相当，且患者出现的不良反应率也并无显著差异。在本研究我们还发现了，西妥昔单抗可以有效提高伊立替康、奥沙利铂及5-氟尿嘧啶等抗肿瘤药物的作用。

综上所述，对于不能进行手术治疗的结肠癌肝转移，且基因检测为KRAS野生型的结肠癌患者，采用西妥昔单抗联合FOLFOX4和西妥昔单抗联合FOLFIRI化疗方案治疗均能使疾病得到缓解，且不良反应也较小。

[1] Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2013〔J〕.CA Cancer J Clin，2013，63(1):11-30.

[2] Yang VW,Lewis J,Wang TC,et al.Colon cancer:an update and future directions〔J〕.Gastroenterology，2010，138(6):2027-2028.

[3] Poston GJ.Surgical strategies for colorectal liver metastases〔J〕.Surg Oncol,2004,13(2):125-136.

[4] Kato T,Yasui K,Hirai T,et al.Therapeutic results for hepatic metastasis of colorectal cancer with special reference to effectiveness of hepatectomy:Analysis of prognostic factors for 763 cases recorded at 18 institutions〔J〕.Dis Colon Rectum,2003,46(10 suppl):S22-S31.

[5] Adam R,Delvart V,Pascal G,et al.Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy a model to predict long-term survival〔J〕.Ann Surg,2004,240(4):644-658.

[6] Van Cutsem E,Köhne CH,Hitre E,et al.Cetuximab and ch- emotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer〔J〕.N Engl J Med,2009,360(14):1408-1417.

[7] Souglakos J,Androulakis N,Syrigos K,et al.FOLFOXIRI(folinic acid,5-fluorouracil,oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI(folinic acid,5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer(MCC):a multicentre randomized phase Ⅲ trial from the Hellenic Oncology Research Group(HORG)〔J〕.Br J Cancer,2006,94(6):798-805

[8] Maughan TS,James RD,Kerr DJ,et al.Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer:a multicentre randomized trial〔J〕.Lancet,2003,361(9356):457-464.

(编辑：甘 艳)

Efficacy and Safety of Cetuximab Combined with FOLFOX4 Regimen in the Treatment of Colon Cancer with Liver Metastasis

WANGXuejing,WUJinghui.

YuchengPeople’sHospital，Yucheng,251200

Objective To compare the safety and efficacy of cetuximab combined with FOLFOX4 or FOLFIRI for KRAS negative colorectal cancer with hepatic metastasis.Methods 68 cases of colorectal cancer with hepatic metastasis according to treatment methods were divided into 2 groups,cetuximab combined with FOLFOX4 group(oxaliplatin +calcium folinate+5-Fu) and cetuximab combined with FOLFIRI(Irinotecan +calcium folinate+5-Fu) group.Efficacy and side effects were compared between the 2 groups.Results In cetuximab combined with FOLFOX4 group,overall remission rate was 69.4%,the disease control rate was 86.1%.In cetuximab combined with FOLFIRI group,overall remission rate was 65.6%,the disease control rate was 87.5%.The side effect rate and safety of the 2 groups were similar.Conclusion Cetuximab combined with FOLFOX4 or with FOLFIRI for hepatic metastases colon cancer both can improve the remission rate and disease control rate,and are safe and effective.

Hepatic metastases colon cancer;Cetuximab;FOLFOX4;FOLFIRI;Side effects

251200 山东省禹城市人民医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.06.042

R735.3+5

A

1001-5930(2017)06-1011-03

2016-07-19

2016-12-08)