血脂净化治疗的临床应用

朱淑华 综述 龚德华 审校

·血液净化·

血脂净化治疗的临床应用

朱淑华 综述 龚德华 审校

血脂净化治疗(LA)即采用体外循环血液净化方式对血液中血脂成分进行清除的一类方法的总称。脂质代谢紊乱在心血管疾病中的重要作用已经证实，调脂治疗的重要性也受到更多关注。对于一些标准调脂治疗效果不佳、治疗抵抗或治疗不耐受的患者，LA作为一种替代性治疗方案，在临床的使用亦日渐广泛。本文对LA临床应用的最新进展进行综述。

血脂净化 家族性高胆固醇血症 脂蛋白a 高三酰甘油血症

目前对脂质代谢紊乱在心血管疾病(CVD)中的重要作用已逐渐越来越清晰，调脂治疗(LMT)也显得越来越重要，主要手段包括改变生活方式、饮食限制及药物降脂治疗。对于一些标准调脂治疗效果不佳、治疗抵抗或治疗不耐受的患者，如家族性高胆固醇血症、脂蛋白a[Lp(a)]相关进展性CVD及特殊疾病状态下的高脂血症，血脂净化治疗(LA)作为一种替代性治疗方案，在临床的使用亦日渐广泛[1-2]。LA即采用体外循环血液净化方式对血液中血脂成分进行清除的一类方法的总称，由于这些患者的LA治疗可能需要周期性规律进行(1次/1～2周)，类似于血液透析治疗，因此有了“脂透析”的概念。近年来相关治疗技术有了很大发展，临床应用经验也有了很大积累，本文拟对这些方面的最新进展作一简述。

血清脂质的基本成分

血脂通常指某种载脂蛋白结合脂质形成的复合体，亦即为脂蛋白。常见的载脂蛋白包括apoA，apoB100，apoE，而后来发现的apo(a)亦被证实与CVD关系密切[3]。脂蛋白根据其密度由小到大分为乳糜微粒(CM)及其残粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)。以apoB100为主，主要含TG的为VLDL；以apoB100为主，主要含CH的为LDL(LDL-C)；IDL则以apoB100为主，两种脂质都有；CM及其残粒为非apoB100载脂蛋白结合三酰甘油形成；HDL则是非apoB100载脂蛋白结合胆固醇形成；而Lp(a)结构与LDL类似，但密度及分子较LDL大，主要是apoB100通过二硫键又结合了apo(a)。

LA的原理和方式

LA的基本形式有三种：一是吸附，采用全血吸附或血浆吸附的方法，核心是利用特殊化学材料如聚丙烯酸脂(DALI)或硫酸右旋糖酐(DSA)作为配体，这些配体都带负电荷，可通过静电作用相对特异地与apoB100结合从而清除脂蛋白，或采用抗apoB100的抗体制备吸附剂；二是采用沉淀沉析法，即利用肝素与LDL、纤维蛋白原在低pH条件下形成复合物后形成沉淀物的特性来清除(HELP)；三是膜滤过方法，选用不同膜孔径的分离器，依据分子大小将脂蛋白分离清除，主要是双重滤过血浆置换技术(DFPP)。一般来说这三类技术都能达到较好的脂蛋白清除效果[4-5]，但其间也有一些差别(表1)，了解这些差别为临床选择更合适治疗方法提供帮助。

表1 不同血脂净化方式的比较

LA:血脂净化治疗;DFPP:双重血浆置换法;IA:免疫吸附法;DSA:硫酸右旋糖苷纤维素吸附法;DALI:全血灌注脂蛋白吸附法;HELP:肝素介导的体外低密度脂蛋白沉析法;LDL：低密度脂蛋白；Lp(a)：脂蛋白a;HDL:高密度脂蛋白；*ABC(anion-blood contact reaction)现象：即体外循环开始15 min后出现头痛、胸闷、呕吐、腹痛等症状，伴血压下降，声带水肿等，主要是血液与带负电荷的吸附材料接触产生缓激肽所致

上述技术都对血流量有要求，需解决血管通路问题，通常需经留置中心静脉导管以建立血管通路。最近南京总医院提出了新的离心/膜分离组合式DFPP技术，利用离心分离低血流量要求的优点，患者采用外周血管直接穿刺即可满足治疗需要，很好解决了血管通路问题，避免了中心静脉置管[6]。

LA的临床应用

药物治疗无效的家族性高胆固醇血症(FH) FH是一种常染色体显性遗传疾病，患者血LDL持续升高且对多种药物治疗存在抵抗，或经最大剂量药物治疗后仍有进展性的CVD。数据表明，此类患者动脉粥样硬化性心脏疾病的发病年龄更早，发生风险亦高近100倍[7]。有研究通过药物降脂治疗1 249例杂合子FH，79%患者无法达到目标LDL水平(100 mg/dl,2.5 mmol/L)。有专家共识推荐这种患者加用LA[8]。

纯合子FH患者LDL水平严重升高，通常达正常上限的10倍以上，儿童期即可出现血管粥样斑，特别是在主动脉根部，导致早期主动脉狭窄及死亡。单独LMT并不能阻止这些病变的快速进展，而及早开始LA治疗可明显改善预后、延缓主动脉狭窄的发生[9]。杂合子型FH患者LDL水平升高幅度不及纯合子(通常在正常水平2～3倍以上)，单独LMT治疗控制LDL水平的可能有效，使得LA在这些患者应用的必要性尚存争议。一项非随机试验(n=130)验证LA联合LMT应用于 杂合子FH和心血管疾病患者的安全性和有效性，随访6年。结果显示，实验组主要终点事件(非致死性心肌梗死，冠状动脉成形术，冠状动脉搭桥术及冠心病死亡)相对风险降低了72%(P=0.008 8)[10]。

虽然有证据支持LA的疗效，治疗相关的不良反应多为轻度头痛、恶心、呕吐和低血压，但由于费用高和治疗的侵入性限制了临床广泛应用。特别是新型降脂药PCSK9抑制剂的问世，显示出较好降脂效能及临床耐受性，其对患者临床预后的影响已有随机对照研究在进行中[8]。

Lp(a)相关性心血管疾病 Lp(a)基本结构与LDL相似，在LDL基础上通过apB100以双硫键形式联接了另一载脂蛋白(a)。Lp(a)具有促动脉粥样斑块形成及进展，促炎及氧化作用。有证据表明，Lp(a)水平升高(>500 mg/L)是心血管疾病的独立风险因素，并预示动脉粥样硬化的不良后果[9,11]。高水平Lp(a)使心肌梗死的风险增加一倍以上[12]。

由于其结构上多了一条链，使得其对现有以降低LDL为目标的LMT治疗产生抵抗。有文献报道，常规药物治疗对Lp(a)的降幅仅为10%～20%，苯扎贝特可使之下降39%，而LA治疗降幅则达50%～80%[13]。临床观察LA治疗对心血管事件的预防作用亦很显著。德国一家中心每年LA治疗6 000例次，其中长期规律治疗118例患者共36 745次LA治疗。因高胆固醇血症行LA治疗的患者治疗前LDL水平为4.41±1.68 mmol/L(176.4±67.0 mg/dl)，治疗即刻下降率为66.7%±10.8%，治疗间期平均水平为3.0±0.87 mmol/L，较治疗前下降32.1%；因单纯Lp(a)升高行LA患者治疗前Lp(a)为4.54 μmol/L(127.2 mg/dl)，即刻下降率为66.8%，长期治疗后平均水平下降至2.14 μmol/L(60 mg/dl)以下，下降率达52.8%。更为重要的是，这些患者从其第一次心血管事件(CVD)发生至接受LA治疗，平均随访了6.4±5.6 (1～27)年，在长期LA治疗中，又随访了6.8±4.9 (1～23)年。患者LA治疗前主要冠脉事件每年人均发生频次为0.35，治疗后降到0.07，降幅79.7%，而总心血管事件发生频次降幅亦达73.3%[14]。一项意大利的单中心回顾性研究亦报道了总心血管事件发生率从治疗前0.58次/人·年降到0.13次/(人·年) (P<0.001)[15]。尽管尚缺乏RCT，但这些样本量较大的回顾或前瞻观察性研究都显示了LA对临床预后的显著改善作用。

LA治疗的另一可能适应症即为难治性心绞痛，即通过传统方法治疗后仍频发心绞痛[16]，在这种情况下，LA成为最后的选择。但其治疗效果如何仅有个例报道。目前正在进行的一项前瞻性随机对照交叉研究，评估LA治疗对难治性心绞痛患者心肌灌注，颈动脉粥样硬化，血管内皮功能，血栓形成，氧化低密度脂蛋白，及患者体能的影响[17]，其结果值得期待。

严重的高三酰甘油血症(HTG) 血清TG主要来源于肠道吸收脂质以乳糜微粒形式存在及肝脏脂质代谢合成以VLDL形式存在，前者为非apoB100载脂蛋白结合TG，后者则是以apoB100为载脂蛋白[18]。TG轻中度升高(<5.6 mmol/L)与冠心病相关，而严重升高(>11.2 mmol/L)则可能诱发急性胰腺炎(AP)，是AP的主要诱因之一。在这种情况下采用LA以迅速降低TG是一种合理选择。近期发表的一篇综述共纳入了74篇相关报道共301例患者采用LA治疗。多数患者在症状出现48h内行LA治疗1～2次，血清TG下降率85.4%(P<0.001)，且多数患者报道症状有改善(主要临床症状及实验至检查结果)。患者总死亡率为7.1%，合并重症AP者升至11.8%，出现器官功能衰竭者为19.2%[19]。一项多中心研究纳入了17例对于药物治疗无效的严重HTG患者，证实LA治疗安全有效且预防了AP的复发[20]。有人报道11例HTG所致AP患者采用LA治疗，8例存活，3例死亡患者无疑病情最重，且接受LA治疗延误时间最长[21]。另一项回顾性病例对照性研究显示，采用DFPP治疗的HTG相关AP患者中位住院天数为5d，而未接受DFPP患者为10d(P=0.009)，且接受DFPP患者AP复发率最低[22]。目前认为HTG相关AP的应尽早进行LA。机体代谢清除TG途径之一即脂肪降解，可能产生大量游离脂肪酸，临床也观察到，一些患者住院后血清TG未经LA治疗即迅速下降，但产生的后者大量游离脂肪酸可诱发一系列不良后果。因此及早LA治疗清除TG，避免过量游离脂肪酸产生，应是其治疗作用机制之一。目前迫切需要随机对照研究来证实LA在HTG相关AP中的治疗作用。

其他疾病 顽固性肾病综合征患者，可长期存在高脂血症，且对一般降脂药物治疗无效。在这种情况下，采用LA治疗，可得到改善甚或缓解。一项前瞻性研究观察11例对激素及环孢霉素抵抗的儿童肾病综合征患者采用LA治疗，分两个疗程(2次/周,持续3周;1次/周,持续6周),同时在第二疗程时联合使用激素。结果5例完全缓解,中位随访4.4年肾功能稳定;2例部分缓解，其中1例患者随访4.5年肾功能稳定，另一例7.8年进入终末期肾衰竭；4例无效患者中位随访1.3年时进入终末期肾衰竭[23]。

有报道采用LA治疗血管相关疾病有较好效果。如外周动脉疾病，其患病率在美国约为5.9%，主要病变在于外周动脉病变导致肢体的缺血甚而坏死，即使采用积极外科干预及药物治疗，5年死亡率仍>50%。有报道称LA治疗可延缓胫动脉狭窄发生，增加踝臂指数(ABI)，改善体能如步行距离、跛行、足部溃疡[24]。此外，还包括糖尿足、眼部微循环障碍，先兆子痫，突发特发性听力下降，胆固醇结晶栓塞，年龄相关性黄斑变性等疾病亦有报道采用LA治疗。其治疗机理可能在于通过LA治疗改善血液流变学，降低血液粘滞度，清除一些炎症性物质及促凝物质[25]。

血脂净化治疗的效果评价及指征

一般认为，单次LA治疗，TC或LDL下降率应达到65%～70%；治疗间歇期平均TC或LDL分别要低于7或6.5 mmol/L(或较未治疗时基线下降60%或65%)；基线TC或LDL要<9 mmol/L或8.5 mmol/L(或较未治疗时下降50%或55%以上)。实际上这些标准更多是基于FH而言，而对于普通人群进展性CVD患者，血脂水平要求控制更低。

目前对于LA治疗的指征并无统一意见。美国FDA批准FH使用LA的标准包括：纯合子LDL≥12.5 mmol/L(500 mg/dl);杂合子已有冠状动脉病变(CAD)者LDL≥5 mmol/L(200 mg/dl)；杂合子没有CAD者LDL≥7.5 mmol/L(300 mg/dl)。德国及日本等国家规定，LA治疗仅限于CAD伴LDL升高患者。目前更倾向于只要存在动脉粥样硬化性CVD，而不仅是CAD，同时伴药物治疗无效的LDL>4 mmol/L(160 mg/dl)，就建议行LA治疗[26]。

小结：目前LA技术发展较快，治疗手段多样，包括离心、膜分离，吸附及沉淀方法，清除血脂及降低血脂水平效果肯定，一般降幅都能达60%～70%以上；临床治疗副作用小，相对安全；新技术发展可通过外周血管直接穿刺建立血管通路，避免了中心静脉置管，有助于其临床广泛推广。但治疗成本相对较高，限制了LA的临床应用。此外，除家族性FH患者外，其他情况下的应用尚缺乏坚实的循证医学证据，但观察性研究已显示在Lp(a)升高相关CVD方面的显著预防作用，使得其在欧洲及日本等区域及国家的使用较为普遍，而国内这方面的应用还有待推动。一些极端情况如严重高三酰甘油血症相关急性胰腺炎中的应用，或其他治疗无效的外周动脉病变、急性胆固醇结晶栓塞性疾病、突发性耳聋等，在标准治疗方案外，临床医师应考虑到LA的可能。

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(本文编辑 律 舟)

Clinical application of lipoprotein apheresis

ZHUShuhua,GONGDehua

NationnalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Lipoprotein apheresis is a kind of blood purification methods,which remove lipoprotein in the blood by the way of extracorporeal blood circulation.The important role of lipid metabolism disorders in cardiovascular disease (CVD) has been confirmed,and the importance of lipid modulation therapy (LMT) has

more attention. LA as an alternative treatment for some patients with poor efficacy for traditional therapy,treatment resistance or treatment intolerance,which is widely used in clinical practice.This article will review the latest progress of the clinical application of LA.

lipoprotein apheresis familial hypercholesterolemia lipoprotein a hypertriglyceridemia

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.017

南京大学医学院附属金陵医院(南京军区南京总医院) 肾脏科 硕士研究生(朱淑华) 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-10-12