狼疮足细胞病：一种特殊类型的狼疮性肾炎

陈独群 综述 胡伟新 审校

·肾脏病临床·

狼疮足细胞病：一种特殊类型的狼疮性肾炎

陈独群 综述 胡伟新 审校

系统性红斑狼疮患者临床表现为肾病综合征，肾活检病理表现为肾小球轻微病变(MCD)、系膜增生(MsP)或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，超微结构以足细胞足突广泛融合为特征，毛细血管袢内皮下及上皮侧无免疫沉积物的肾损害称为狼疮足细胞病。肾小球病理改变为MCD和MsP的狼疮足细胞病患者，血尿发生率低，激素治疗敏感，但单用激素维持的复发率高达90%，激素联合其他免疫抑制剂维持可显著降低复发率。而病理表现为FSGS的狼疮足细胞病患者，急性肾损伤的发生率高，肾小管间质损伤重，激素治疗缓解率低。狼疮足细胞病复发后可发生病理转型，远期预后良好。狼疮足细胞病应作为一类特殊类型狼疮性肾炎纳入新的病理分型体系中。

狼疮性肾炎 狼疮足细胞病 病理分型

系统性红斑狼疮(SLE)导致肾小球足细胞损伤和大量蛋白尿的狼疮性肾炎(LN)，肾活检病理检查通常见到肾小球毛细血管袢内皮下和(或)上皮侧大量免疫复合物沉积，病理类型一般为增殖型(Ⅲ型、Ⅳ型)或膜型(Ⅴ型)LN[1-2]。但近来研究发现，少数临床表现为肾病综合征(NS)的LN患者，肾活检光镜下仅见肾小球轻微病变(Ⅰ型)或系膜增生性病变(Ⅱ型)，免疫荧光及电镜检查免疫复合物仅沉积在肾小球系膜区，毛细血管袢内皮下或上皮侧无免疫沉积物，但电镜检查肾小球足细胞足突广泛融合[3-5]。由于这类患者的激素治疗敏感，临床特征与微小病变肾病相似，因此认为是SLE合并特发性微小病变，或Ⅱ型LN合并特发性微小病变[6-8]。但临床和流行病学证据证实这部分患者的肾小球足细胞病变与SLE相关[9-13]，因而被称为狼疮足细胞病[14-17]。近十多年来，系列个案、小样本研究及我们的研究均报道在LN中存在狼疮足细胞病，而且其组织学特征可表现为系膜增生(MsP)、轻微病变(MCD)和局灶节段肾小球硬化(FSGS)等不同类型[12-15]。狼疮足细胞病具有特殊的临床病理表现、治疗反应及预后特征[13]，而现行的LN病理分型体系中并无这一类型。本文将介绍狼疮足细胞病的研究进展。

流行病学特征与临床表现

在LN肾活检患者中，狼疮足细胞病占LN的0.6%～1.5%[8，18]。我们报道了50例狼疮足细胞病，占LN的1.33%[13]。发病年龄和男女比例与普通LN无差别。肾病综合征是狼疮足细胞病最主要的临床表现，半数以上患者以肾脏损害为首发症状就诊，极少数病例起病初可无明显肾外表现，仅出现抗核抗体(ANA)阳性(这部分患者容易误诊)，在肾脏疾病复发时才出现典型的SLE肾外器官损伤。血尿发生率低，绝大多数患者仅表现为少量镜下血尿，无肉眼血尿。狼疮足细胞病患者急性肾损伤(AKI)的发生率高，有的甚至需要肾脏替代治疗，而高血压的发生率相对较低。小样本研究发现狼疮足细胞病AKI发生率>50%[8,12,18]，在我们报道狼疮足细胞病患者34%并发AKI[13]。既往认为在排除非甾体类消炎镇痛药(NSAIDs)、感染及血栓的情况下，狼疮足细胞病并发AKI主要是由于循环容量不足所致[19-20]。我们的研究发现不同病理类型狼疮足细胞病患者AKI的发生率存在显著差异，肾小球病变为FSGS的患者AKI的发生率(77.8%)明显高于MCD或MsP的患者(24.4%)。并发AKI的患者往往存在严重急性肾小管间质损伤或急性肾小管坏死[13]，提示狼疮足细胞病AKI的发生与肾小管间质损伤有关。

狼疮足细胞病的肾外表现以血液系统损害发生率最高(56%～70.6%)，其次为面部红斑(41.2%～46%)、关节痛(34%～41.2%)，其他系统损害包括浆膜炎(26%～29.4%)、脱发(11.8%～26%)、雷诺征(18%)、神经系统损害(4%～5.9%)等。光敏感的发生率国外报道为29.4%，我们的研究仅为2%。血清学指标方面，ANA阳性率为100%，抗Sm为23.5%～32%，。抗ds-DNA阳性率75%～90.9%，抗心磷脂抗体和低补体血症发生率约30%[4,8,10,13,21]。我们的研究中抗ds-DNA阳性率为26%，低C3和低C4血症发生率分别为68%和28%[13]，可能与国外报道病例以MCD型为主，而我们报道的病例以MsP型为主，还包括部分FSGS。我们发现MCD组补体C3下降比率明显低于MsP/FSGS(P<0.05)。

肾脏病理形态学特征

狼疮足细胞病肾活检光镜下肾小球形态学改变可表现为系膜增生、轻微病变或FSGS[8]。我们报道的50例狼疮足细胞病中，MsP最常见(28例)，其次为MCD(13例)，9例为FSGS(其中顶部型5例，经典型2例，脐部型和塌陷型各1例)[13]。MsP和FSGS的系膜增生大多为轻～中度。肾小管间质病变通常较轻，临床表现为AKI的患者小管间质损伤多为中～重度，表现为肾小管刷状缘脱落，严重者可出现肾小管上皮细胞坏死，上皮细胞脱落，但小管基膜完整，无明显炎症细胞浸润。

绝大多数病例免疫荧光检查可见免疫球蛋白及补体沉积于肾小球系膜区，少部分MCD可仅有免疫球蛋白沉积，或无免疫球蛋白及补体沉积。约1/3患者肾小管上皮细胞胞质可见免疫球蛋白和补体沉积，表现为FSGS者肾小管免疫复合物沉积的比例显著高于MCD或MsP。同时，在并发AKI的患者，肾小管上皮细胞胞质或肾小管基膜免疫球蛋白和(或)补体沉积的比例明显高于无AKI的患者[13]，表明免疫损伤机制可能参与狼疮足细胞病的肾小管间质损伤。激素治疗后，伴AKI的患者肾功能快速恢复也支持这一观点，但是小管间质损伤的确切机制需进一步研究。

电镜下肾小球最突出的形态学特征是足细胞足突广泛融合，融合范围可达100%，绝大多数>70%。少数可见足突脱落，GBM裸露和微绒毛化。绝大多数系膜区可见电子致密物沉积，毛细血管袢内皮下及上皮侧均无明显电子致密物沉积，但可见散在孤立性电子致密物。少数患者肾小球无电子致密物沉积，与免疫荧光下表现一致。Dude等[8]发现7例狼疮足细胞病中1例免疫荧光及电镜均未见免疫复合物沉积。我们报道的50例狼疮足细胞病中，光镜下表现为MCD的3例狼疮足细胞病电镜及免疫荧光检查肾小球未见免疫复合物沉积[13]。

治疗和预后

绝大多数狼疮足细胞病患者对激素治疗敏感，预后良好，但复发率高。我们发现单用激素或激素联合其他免疫抑制剂治疗的缓解率达94%，完全缓解率达76%。单用激素或激素联合其他免疫抑制剂治疗的临床缓解率无差异，表明激素治疗敏感。但不同肾脏病理亚型对激素治疗反应不同，肾活检病理为MCD或MsP的狼疮足细胞病患者单用激素或激素联合其他免疫抑制剂治疗，完全缓解率可高达90%，获得完全缓解的中位治疗时间为4周，仅1例患者治疗无反应。但病理改变为FSGS的狼疮足细胞病，激素或激素联合其他免疫抑制剂治疗的完全缓解率仅为22.2%，半数以上患者仅能获得部分缓解，治疗无反应的比例(22.2%)高于MCD/MsP(2.4%)。根据以上研究，我们推荐诱导期可单独采用足量激素诱导或激素联合其他免疫药物治疗。后者可减少激素剂量，适用于不宜接受大剂量激素治疗或激素抵抗患者。病理改变为FSGS的患者单用激素完全缓解率低，可加用其他免疫抑制剂进行诱导治疗。

狼疮足细胞病的复发率高达30.8%～42.86%[8，21]，我们报道的狼疮足细胞病患者中复发率高达56%，肾病复发时往往合并SLE肾外表现或免疫学活动，支持足细胞病与SLE相关。我们的研究发现维持期单用激素复发率高达90%，而激素联合其他免疫抑制药物的治疗方案能使复发率下降50%，但是复发率仍高达40%。MMF、CD20单克隆抗体能否有效降低狼疮足细胞病的复发率还有待进一步研究。

狼疮足细胞患者复发后可发生病理转型。Dube等[8]报道了3例狼疮足细胞病患者复发后2例发生了病理转型。在我们的研究中，13例狼疮足细胞病患者复发后行重复肾活检，6例(46.2%)发生病理转型，转为 Ⅳ 型和Ⅴ型LN各3例，但均在反复复发后才发生病理转型。狼疮足细胞病总体远期肾脏预后良好[13]。

诊断和分型

目前狼疮足细胞病缺乏统一的定义和诊断标准。肾活检组织除进行光镜和免疫荧光检查外，需依靠电镜检查明确足细胞病变，并排除早期Ⅴ型，甚至Ⅳ型狼疮性肾炎，因此，电镜检查是诊断狼疮足细胞病的关键。通过研究我们提出了狼疮足细胞病的诊断标准(表1)，包括SLE患者表现为肾病综合症；肾活检光镜下肾小球可表现为轻微病变、系膜增生或FSGS，免疫荧光检查见系膜区免疫球蛋白和补体沉积，或无免疫复合物沉积；电镜检查足细胞足突融合>50%。我们报道的病例中，约90%的患者足突融合>70%，提示典型的狼疮足细胞病足突融合≥70%。考虑到肾小球取材的有限性，且部分患者在肾活检前已使用激素治疗，足突融合范围在50%～70%，临床表现为肾病综合征的患者，诊断为狼疮足细胞病是可以接受的。因此我们的诊断标准为足突融合>50%。美国哥伦比亚大学提出的狼疮足细胞病诊断标准中[17]，要求肾小球无免疫复合物沉积，足突融合≥70%(表1)。如伴有系膜区免疫复合物沉积，则根据肾小球系膜增生程度诊断为Ⅰ型(无或轻微系膜增生)LN伴狼疮足细胞病，或Ⅱ型(有肾小球系膜增生)LN伴狼疮足细胞病。按照这一分类方法，绝大多数狼疮足细胞病与Ⅱ型LN并存，单纯狼疮足细胞病非常少见。我们的研究证明，有系膜增生与无系膜增生的狼疮足细胞病在临床特征、激素治疗敏感度及肾脏转归上无差异，因此区分有无系膜增生的临床意义较小。而且系膜增生的程度是人为界定的，缺乏严格标准，因此狼疮足细胞病伴Ⅰ型或Ⅱ型LN可归入同一种类型。此外，狼疮足细胞病变的发生与系膜区免疫复合物沉积及系膜增生程度无关。因此，是否有必要诊断“狼疮足细胞病伴Ⅰ型或Ⅱ型LN”值得商榷。就临床特征和指导治疗方案的选择而言，狼疮足细胞病能满足临床需要。但肾小球形态学改变为FSGS的狼疮足细胞病，AKI的发生率高，肾小管损伤严重，激素治疗的缓解率较低，因此，这类狼疮足细胞病不同于系膜增生或轻微病变的狼疮足细胞病，需要单独诊断。

表1 狼疮足细胞病诊断标准

SLE:系统性红斑狼疮;LN:狼疮性肾炎;NSAIDs:非甾体类消炎镇痛药;FSGS:局灶节段性肾小球硬化;a：满足上述4条标准可诊断狼疮足细胞病

按现行LN病理分型标准，伴系膜增生的狼疮足细胞病仍归为Ⅱ型LN。我们比较了有系膜增生的狼疮足细胞病与无足细胞病的Ⅱ型LN患者的临床表现和病理特征，发现两者除系膜区免疫复合物沉积和系膜增生程度基本相同外，临床特征存在显著差异。与无足细胞病的Ⅱ型LN 比较，伴系膜增生的狼疮足细胞病患者血尿发生率低，首发症状以肾脏损害更常见，发热和关节痛发生率低，肾病综合征和AKI发生率高，反复复发后才发生病理转型。而无足细胞病的Ⅱ型LN，多以肾外症状起病，血尿、发热和关节痛发生率高，首次复发后病理转型比例高。因此，应区分伴系膜增生的狼疮足细胞病和单纯系膜增生性LN。

发病机制

狼疮足细胞病患者足细胞损伤的机制尚不清楚，但肯定与免疫复合物沉积无关，因为毛细血管袢内皮下或上皮侧无免疫复合物沉积，而系膜区的免疫复合物沉积及系膜病变并不直接导致大量蛋白尿[12,23]。另一方面，狼疮足细胞病的病理特点及对激素治疗的反应与特发性MCD相似，故有学者认为两者在发病机制上可能都是由于淋巴细胞功能异常、细胞因子或其他相关因子的释放，导致足细胞可逆性损伤[24-25]，还有部分学者支持“循环因子”学说[26]，但均未得到证实。SLE患者体内是否存在针对足细胞结构蛋白分子的抗体从而导致足细胞损伤还有待进一步研究。

小结：狼疮足细胞病是SLE导致的以足细胞病变为特征的一类具有特殊临床表现及病理形态学特征的LN，激素治疗敏感，但复发率高。其发病机制和有效的维持治疗方案需要临床进一步研究。

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(本文编辑 旅 程)

Lupus podocytopathy: a distinct entity of lupus nephritis

CHENDuqun,HUWeixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

SLE patients clinically presenting with nephrotic syndrome demonstrated minimal change disease (MCD), mesangial hypercellularity (MsP) or focal segmental glomerulosclerosis (FSGS); on electronic microscopy, diffuse effacement of the podocyte foot processes was the single morphologic feature in the absence of subepithelial or subendothelial electron dense deposits, which was called as lupus podocytopathy. Lupus podocytopathy with glumerular change of MCD or MsP presented with a low rate of hematuria, and sensitive to glucocorticoid. In maintenance treatment, the relapse rate of glococorticoid monotherapy reached up to 90%, and glococorticoid plus other immunosuppressive agents could significantly lower the rate of relapse. While patients with FSGS suffered a higher rate of acute kidney injure and lower rate of remission to glucocorticoid. Long-term outcomes of these patients were optimistic, but pathological transition occurred after relapse. The unique clinical-pathological features indicated lupus podocytopathy should be classified as a special subtype and enrolled in the current pathological classification of lupus nephritis.

lupus nephritis lupus podocytopathy pathological classification

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.01.016

国家自然科学基金(81470042)

南京军区南京总医院肾脏科 国家肾脏疾病临床医学研究中心 全军肾脏病研究所(南京，210016)

2016-10-20