肺腺癌大分割放疗联合培美曲塞化疗的疗效分析

杨庚武 李 静 张午临



肺腺癌大分割放疗联合培美曲塞化疗的疗效分析

杨庚武 李 静 张午临

目的 探讨大分割放疗联合培美曲塞治疗肺腺癌的效果。方法 选取ⅢA～B期非小细胞肺癌患者106例作为研究对象，随机分为一组和二组，均给予大分割放疗联合培美曲塞，但培美曲塞与顺铂的给药剂量不同。结果 一组患者RR为73.58%，二组RR为52.83%，一组患者近期疗效优于二组患者(χ2=4.909，P=0.027)。一组患者半年、1年、2年与3年生存率分别为90.57%、56.60%、35.85%、16.98%，二组患者半年、1年、2年与3年生存率分别为86.79%、43.40%、15.09%、5.66%，一组患者2年生存率高于二组患者。一组患者骨髓抑制、急性放射性肺炎与急性放射性食管炎发生率分别为73.58%(39例)、56.60%(30例)、50.94%(27例)，二组患者分别为71.70%(38例)、49.06%(26例)、45.28%(24例)，差异均无统计学意义(P>0.05)。结论 大分割放疗与培美曲塞联合顺铂化疗共同治疗晚期肺腺癌是一种较安全可靠的治疗方法，毒副作用可耐受，临床可进一步研究。

肺腺癌；大分割放疗；培美曲塞；顺铂

(ThePracticalJournalofCancer,2017,32:1159～1161)

肺癌在世界范围内是公认的最常见的恶性肿瘤之一，临床具有发病率与死亡率较高的特点，有研究表明，约超过80%的肺癌患者病理学类型是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，其中约60%为腺癌。对临床围绕NSCLC的治疗手段主要包括手术切除癌症病灶治疗、放射治疗、化学药物治疗以及近年来新兴的靶向治疗等[1]。目前将放疗联合化疗的手段作为中晚期NSCLC患者的主要治疗手段[2]，但临床尚无联合治疗的最佳模式的定论，为了提高晚期NSCLC患者的治疗效果并降低不良反应的发生，本文对大分割放疗联合培美曲塞化疗的方案的治疗效果进行研究，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012年5月至2014年10月由我院收治的106例ⅢA～B期NSCLC患者作为本研究的观察对象。纳入标准：①根据病理或细胞学检查均为初治ⅢA～B期的肺腺癌患者；②患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分在0～1分之间；③患者在研究前检查白细胞数量超过4.0×109/L，血红蛋白水平超过9.0 g/L；④两侧V20≤35%；⑤预期生存时间应超过3个月。排除标准：①伴随心肺功能或肝肾功能不全、血液性疾病或有凝血功能异常的患者；②治疗过程中出现Ⅳ度以上的不良反应、Ⅱ度以上的放射性肺损伤或重复出现Ⅲ度骨髓抑制的患者；③在近期曾接受过放、化疗的患者。将全部患者随机分为一组与二组，一组患者53例，男性31例，女性22例，平均年龄为(61.21±9.05)岁；癌症病灶位于左肺者17例、位于右肺者36例；位于上肺者29例，在下肺者24例。二组患者有53例，其中男性33例，女性20例，平均年龄为(60.63±9.22)岁；位于左肺的癌症病灶有21例、位于右肺者32例；位于上肺者27例、在下肺者26例。2组患者的性别分布、平均年龄与病灶分布比较无组间差异(P>0.05)，在治疗开始前均签署知情与治疗同意书。

1.2 方法

1.2.1 大分割放疗方法 嘱患者取仰卧体位，并使双臂抱住肘部后尽量上举与前额平齐，使用胸部热塑膜与碳纤维板固定患者体位后，尽量保持平静呼吸，将碘造影剂使用静脉注射的方法注入患者体内，层间距为3 mm进行胸部的CT增强扫描，主要包括颈部、胸部与上腹部，并将扫描得到的图像以数字格式借助局域网传入系统后使用三维重建，并根据得到的CT扫描图像将肿瘤靶区(GTV)以及周围的危及器官(OAR)进行勾画，GTV靶区范围为可见的病灶与受累淋巴结，以GTV外扩1.0 cm作为临床靶区(CTV)，CTV上下外扩0.5 cm范围与前后左右外扩0.3 cm范围作为计划靶区(PTV)，处方剂量为3 Gy/次，一周进行5次，连续放疗20次，等效生物剂量达到65 Gy。在放疗进行中应使用呼吸门控技术尽量降低呼吸动度对靶区运动的影响，并使用锥形束CT纠正靶区的误差，并保证大分割放疗的精确实施。

1.2.2 化疗方法 一组患者在大分割放疗开始的同时给予培美曲塞500 mg/m2第1天，奈达铂80 mg/m2分3次给予，3周为1个周期，当放疗等效生物剂量达到45 Gy时，重新使用CT定位，并对患者的疗效与毒副作用进行评价，若患者的耐受程度尚可，则按照治疗后肿瘤缩小的范围继续放疗3 Gy/次，5次/周，照射5次，并同时继续原方案同期化疗共2个周期。

二组患者在放疗开始的同时给予培美曲塞200 mg/m2第1天，顺铂40 mg/m2。每周1次，连续4周。

1.3 指标观察

患者的近期疗效根据国际实体瘤疗效评价标准(RECIST)[3]对2组患者胸部CT肿瘤较之治疗前的情况进行近期疗效的评价。将经治疗后，目标病灶完全消失并维持达到4周以上的患者评价为完全缓解(CR)；将治疗后基线病灶的最大径总和减少程度超过30%的并维持超过4周以上的患者评价为部分缓解(PR)；将治疗后基线病灶的最大径总和不超过30%或有增加且不超过20%，并无新癌症病灶的出现，稳定情况维持4周以上的患者评价为病灶稳定(SD)；将治疗后基线病灶最大径总和增加，且增加量超过20%，或出现新病灶的患者评价为病变进展(PD)。总有效率(RR)为CR与PR患者的和与患者总例数的比值[3]。

2组患者的不良反应评价依据WHO制定的抗肿瘤药物毒副作用等级分为5级，评价的不良反应包括胃肠道反应、血液系统毒性、肺功能损伤等。

1.4 统计学方法

本研究的数据分析软件为SPSS 19.0，计数资料与等级资料使用例数或百分比进行表达，计数资料组间使用χ2检验，等级资料组间使用秩和检验。将P<0.05作为组间比较有统计学差异的标准。

2 结果

2.1 2组患者近期疗效比较

在治疗后对2组患者的近期疗效进行比较，发现2组患者的近期疗效差异有统计学意义(χ2=4.909，P=0.027)，见表1。

表1 2组患者近期疗效比较(例，%)

2.2 2组患者生存率比较

在治疗后对患者进行3年的随访，并保证随访率达到90%以上。比较2组患者的不同时期的生存率，发现2组患者的2年生存率比较有统计学差异，而2组半年、1年与3年的生存率比较无差异，见表2。

表2 2组患者生存率比较(例，%)

2.3 2组患者治疗后毒副作用比较

根据RTOG标准比较2组患者治疗后的毒副作用，一组患者发生骨髓抑制发生率为73.58%(39例)，急性放射性肺炎发生率为56.60%(30例)，急性放射性食管炎发生率为50.94%(27例)；二组患者发生骨髓抑制发生率为71.70%(38例)，急性放射性肺炎发生率为49.06%(26例)，急性放射性食管炎发生率为45.28%(24例)。2组患者治疗后的毒副作用发生情况比较无差异，见表3。

表3 2组患者治疗后毒副作用比较/例

3 讨论

根据病理类型进行分析，NSCLC在原发性肺癌中占有较大比例，但因癌细胞生长分裂速度较慢，扩散转移的时间相对较晚，临床确诊时多以发展至中晚期，不适用手术切割的方法进行治疗，因此多使用化疗、放疗或靶向治疗抑制NSCLC的发展[4]。有学者[5]认为NSCLC对放射线的敏感性较低，治疗效果不佳，但随着放疗应用次数的逐渐增加，放射治疗也逐渐趋于成熟。有研究认为在NSCLC治疗时应产生50%以上的肿瘤控制率，但常规分割放疗在提高肿瘤受量的同时会增加分割剂量，造成正常组织无法耐受[6]，因此精确放疗已逐步发展成为中晚期NSCLC的主要治疗方案。培美曲塞是一种新型的多靶点抗叶酸代谢细胞毒性药物，与还原型叶酸载体结合后进入细胞内并通过叶酸多谷氨酸合成酶的催化[7]，最终转化成为多聚谷氨酸盐，可以抑制TS、DHFR与GARFT等叶酸依赖性酶，使叶酸代谢及核苷酸在合成过程中发生异常，达到抑制肿瘤细胞的生长与抗肿瘤的作用[8]。研究显示，培美曲塞一线联合顺铂的疗效较佳，可与吉西他滨与顺铂联合化疗的效果相当，且培美曲塞的药物安全性与机体耐受性良好，而培美曲塞与顺铂联合方案为治疗NSCLC的一线药物，对中晚期非鳞癌的NSCLC患者较为适用。放疗与化疗的联合治疗对肿瘤的局部控制率有提高的作用，并可以改善近期疗效并减少癌症患者的远期转移，但临床对最佳的联合治疗方案尚无定论[9]，本研究对不同剂量培美曲塞联合顺铂与大分割放疗共同治疗晚期肺腺癌患者的效果进行比较。

根据本研究的结果显示，2组患者的近期疗效比较有统计学差异(χ2=4.909，P=0.027)。使用较大剂量的培美曲塞化疗联合大分割放疗对晚期肺腺癌的近期治疗效果更佳。一组患者半年生存率为90.57%，1年生存率为56.60%，2年生存率为35.85%，3年生存率为16.98%；二组患者半年生存率为86.79%，1年生存率为43.40%，2年生存率为15.09%，3年生存率为5.66%。2组患者的2年生存率比较有差异，半年、1年与3年的生存率比较无差异。患者治疗后常见的毒副作用主要有骨髓抑制、急性放射性肺炎与急性放射性食管炎，并无严重不良反应发生，患者耐受性好，经过适当的调整与处理后会有较大程度的恢复，而2组患者治疗后的毒副作用发生情况比较无差异。说明使用放化疗联合治疗的毒副作用在可以控制的范围之内，机体正常组织耐受程度较佳。

综上所述，大分割放疗与培美曲塞联合顺铂化疗共同治疗晚期肺腺癌安全可靠，较大剂量培美曲塞可以更好地提高近期疗效，毒副作用均可耐受。

[1] Chou HC，Chen JY，Lin DY，et al.Identification of up- and down-regulated proteins in pemetrexed-resistant human lung adenocarcinoma：flavin reductase and calreticulin play key roles in the development of pemetrexed-associated resistance〔J〕.J Proteome Res，2015，14 (11)：4907-4920.

[2] 邓 鹏，江 昊，张 斌，等.重组人血管内皮抑素联合培美曲塞一线治疗老年性肺腺癌的临床观察〔J〕.中国肿瘤临床，2014，41(1)：78-82.

[3] 马汉宸，隋东昕，徐少华，等.晚期肺腺癌培美曲塞联合顺铂化疗后应用培美曲塞同药维持治疗的临床疗效〔J〕.山东医药，2016，56(33)：99-101.

[4] Zhou C，Qin Y，Ming O，et al.Efficacies and adverse reactions of modified vitamin supplement programs before pemetrexed chemotherapy as a second-line treatment against epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant wild-type lung adenocarcinoma〔J〕.Int J Clin Exp Med，2015，8(8)：13716-13723.

[5] 辜星婷，赵娅琴，许 峰，等.非小细胞肺癌脑转移全脑及病灶局部大分割放射治疗〔J〕.中国肺癌杂志，2016，19(4)：224-229.

[6] 于学娟，韩大力，刘增军，等.基于PET/CT影像的大分割后程加速三维适形放疗与常规分割放疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的前瞻性随机对照研究〔J〕.肿瘤，2014，34(3)：253-259.

[7] Zhou CZ，Qin YY，Xie ZH，et al.Efficacy of third-line pemetrexed monotherapy versus pemetrexed combination with bevacizumab in patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma〔J〕.Chin J Cancer Res，2014，26 (6)：705-710.

[8] 黄 伟，王 琳，寻 琛，等.吉非替尼与培美曲塞联合时序对EGFR不同类型人肺腺癌细胞作用观察〔J〕.中华肿瘤防治杂志，2014，21(5)：346-351.

[9] Mou W，Liu Z，Luo Y，et al.Development and cross-validation of prognostic models to assess the treatment effect of cisplatin/pemetrexed chemotherapy in lung adenocarcinoma patients〔J〕.Med Oncol，2014，31 (9)：59.

(编辑：甘 艳)

Analysis of the Curative Effect of Pemetrexed Chemotherapy Combined with Radiotherapy for Lung Adenocarcinoma

YANGGengwu，LIJing，ZHANGWulin.HandanCentralHospital，Handan，056000

Objective To study the therapeutic effect of the radiotherapy and pemetrexed chemotherapy for lung adenocarcinoma.Methods 106 cases of patients with stageⅢ A～B NSCLC were randomly divided into 2 groups，both groups received hypofractionated radiotherapy combined with pemetrexed treatment，but the pemetrexed and cisplatin had different doses.Results

RR of group 1 was 73.58%，RR of of group 2 was 52.83% (χ2=4.909，P=0.027)，6-month，1-，2-，3- year survival rates of group 1 were 90.57%，56.60%，35.85%，16.98%，6-month，1-，2-，3- year survival rates of group 2 were 86.79%，43.40%，15.09%，5.66%，2-year survival rate of group 1 was higher than that of group 2.Bone marrow suppression，acute radiation pneumonia and acute radiation esophagitis of group 1 were 73.58%(39 cases)，56.60%(30 cases)，50.94%(27 cases)；and of of group 2 were 71.70%(38 cases)，49.06%(26 cases)，45.28%(24 cases)，there was no significant difference (P>0.05).Conclusion Radiotherapy and pemetrexed combined with cisplatin for advanced lung adenocarcinoma is safe and effective，with tolerable side effects，it is worthy of clinical research.

Lung adenocarcinoma；Fractionated radiotherapy；Pemetrexed；Cisplatin

河北省邯郸市科技局研究项目(编号：1423108108)

056000 河北省邯郸市中心医院

10.3969/j.issn.1001-5930.2017.07.035

R734.2

A

1001-5930(2017)07-1159-03

2017-03-24

2017-05-25)