替格瑞洛联合强化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脉综合征治疗中的安全性与有效性分析

郭艳杰,孙冬冬,李伟杰,张东伟

第四军医大学西京医院心内科(西安710032)

△通讯作者

替格瑞洛联合强化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脉综合征治疗中的安全性与有效性分析

郭艳杰,孙冬冬,李伟杰,张东伟△

第四军医大学西京医院心内科(西安710032)

目的:探讨替格瑞洛联合强化阿托伐他汀治疗在非ST抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)中的安全性与有效性。方法：NSTE-ACS患者80例，均行经皮冠状动脉介入(PCI)治疗，将所有患者随机分为观察组和对照组，各40例。观察组给予替格瑞洛90 mg,2次/d及阿托伐他汀钙片40 mg,1次/晚；对照组给予硫酸氢氯吡格雷75 mg ，1次/d及阿托伐他汀钙片 20 mg,1次/晚。比较两组患者PCI术前、术后1个月、3个月血清肌酐(CR)、尿素氮(UN)、肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(MB)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)的变化情况及术后3个月不良临床事件发生情况。结果:两组患者PCI术前CR、UN、CK、MB、ALT、AST比较，差异无统计学意义；PCI术后1个月，观察组的CR、ALT高于对照组(P<0.05)，其他实验室指标两组差异无统计学意义。术后3个月时，两组的实验室指标差异无统计学意义；术后3个月对照组1例患者死亡，死因为心源性休克。观察组不良临床事件发生率为5%，低于对照组的25%(P<0.05)。结论：在行PCI治疗的NSTE-ACS患者中，替格瑞洛联合强化他汀类治疗与氯吡格雷联合常规剂量他汀治疗相比，未增加明显药物不良反应，且降低了患者PCI术后不良事件发生率。

非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)包括不稳定型心绞痛和非ST抬高型心肌梗死。是一组不稳定的临床心血管事件，其形成机制包括易损粥样斑块破裂、血小板聚集、炎症反应等，可能导致心肌酶、肌钙蛋白的升高，而心电图无明显ST段抬高。临床一般通过抗血小板聚集、抗动脉硬化、抗炎等药物治疗及经皮冠脉介入治疗(PCI)改善心肌灌注、挽救濒死心肌、改善症状及预后。替格瑞洛作为一种新型的抗血小板聚集药物，其抗血小板聚集效果更强、起效时间更快，得到了包括PLAOT研究在内的许多临床试验的证实[1]。近年来研究发现，他汀类药物可能具有独立于降脂作用以外的其他心血管保护机制[2]。大量研究发现常规剂量阿托伐他汀(20 mg/d)就可有效抑制动脉粥样硬化的进程，并且增加斑块的稳定性，强化阿托伐他汀(40～80 mg/d)可更有效的降低ACS患者的心血管事件。当然，任何药物都会基于其作用机制产生不同的不良反应，替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白转运体的抑制剂，在替格瑞洛逐渐应用于临床后，其不良反应的报道时有出现，包括呼吸困难、出血、血肌酐升高等，而辛伐他汀、阿托伐他汀等主要抗动脉硬化药物也经过CYP3A4酶代谢,由于目前临床上普遍存在替格瑞洛与阿托伐他汀联合应用的实际情况，但其疗效证据尚有待进一步充实，两类药物合用时，是否会增加横纹肌溶解、肝功能异常或肾功能不全等不良事件的发生率也尚不明确。因此，在行PCI治疗的NSTE-ACS患者中，采用替格瑞洛加强化他汀治疗较常规的氯吡格雷加常规剂量他汀治疗，其临床疗效是否更好，以及其安全性是我们本次研究的主要目的。

资料与方法

1 一般资料 纳入2015年11月至2016年4月我院就诊，确诊为NSTE-ACS患者共80例，入选标准：①年龄大于40岁而小于65岁；②诊断为NSTE-ACS，包括不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死；③于入院后24 h内接受PCI治疗。排除标准：①ST段抬高型心肌梗死；②心源性休克；纽约心功能分级为≥3级的未控制的心力衰竭；③伴有活动性出血；④近1个月内有脑卒中病史；⑤急性感染；⑥创伤或术后2周内；⑦合并免疫性疾病、凝血功能障碍、恶性肿瘤；⑧严重肾功能不全(肾小球滤过率<60 ml/min),肝功能不全[丙氨酸氨基转移酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)>3倍参考值上限]。80例患者，随机分为观察组和对照组，各40例。两组患者在年龄、性别、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症等方面比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2 方 法 两组均给予阿司匹林肠溶片、ARB/ACEI、β受体阻滞剂、低分子肝素等常规治疗。除常规药物治疗外，观察组给予替格瑞洛90 mg,2次/d及阿托伐他汀钙片40 mg,1次/晚，对照组给予硫酸氢氯吡格雷75 mg, 1次/d及阿托伐他汀钙片 20 mg,1次/晚。初始用药，均给予替格瑞洛180 mg负荷量，硫酸氢氯吡格雷300 mg负荷量。

3 观察指标 在PCI术前、术后1个月、术后3个月时，所有患者清晨空腹状态下抽取静脉血，记录血清肌酐(CR)、尿素氮(UN)、肌酸激酶(CK)、肌红蛋白(MB)、ALT、AST的实验室检查结果，采用日立全自动生化分析仪进行检测。对患者进行3个月的随访，记录3个月内心肌梗死、心力衰竭、再次血运重建、脑卒中、严重出血、死亡等临床不良心血管事件的发生情况，并观察有无严重肌痛进行性加重伴活动受限情况。

结 果

1 两组患者实验室指标比较 见表2。

表2 两组患者实验室指标比较

注：与对照组同时段比较，*P<0.05

分别观察两组患者PCI术前、术后1月、术后3月的CR、UN、ALT、AST、CK、MB等实验室指标的变化情况。术后1个月时，观察组的血CR值、ALT值高于对照组(P<0.05)，其他实验室指标两组差异无统计学意义(P>0.05)。术后3个月时，两组的实验室指标差异无统计学意义(P>0.05)。

2 两组患者PCI术后3个月内不良临床事件发生情况比较 见表3。观察组共发生2例不良临床事件，发生率为5%，无死亡病例。对照组发生10例不良临床事件，发生率为25%，其中死亡1例，死因为心源性休克，两组均无严重肌痛进行性加重伴活动受限情况发生。统计结果显示观察组在心肌梗死、再次血运重建、脑卒中、心力衰竭、严重出血、死亡等不良事件的发生方面低于对照组(χ2=4.804，P<0.05)。

表3 两组术后3个月内不良临床事件发生情况比较 (例)

讨 论

近年来，各指南逐渐应用NSTE-ACS替代了非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，反映了对这类心血管疾病治疗思维的更新与重视。目前，对于NSTE-ACS患者，如有明显冠脉狭窄，推荐早期接受冠脉介入治疗[3]，并建议给予安全、充分及可获益的药物治疗。在药物治疗中，抗血小板聚集、调脂、抗炎及抗动脉硬化治疗无疑是全面治疗的基础。NSTE-ACS患者的冠脉病变特点通常是在不同节段或不同的冠状动脉并存多个不稳定斑块[4]，即使对犯罪靶病变进行介入处理，仍有急性期死亡和再发缺血事件的风险。这就决定了他汀类药物对ACS患者治疗的重要性和必要性，尤其是强化他汀治疗可以降低近、远期心血管事件和死亡，改善ACS患者的预后。阿托伐他汀是他汀类药物中循证医学证据较多的一种，据研究显示大剂量的强化他汀治疗可更有利的抑制ACS的炎症反应等进展过程[5]，其中的80～40 mg/d是强化治疗的常用剂量，其通过细胞色素P4503A4代谢，与CYP3A4强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同药物对CYP3A4的影响程度。其常见的不良反应是胃肠胀气,消化不良、腹痛和便秘,血清氨基转移酶、磷酸肌酸激酶升高,肾功能的急性异常,多见于老年患者、联合用药、既往有肝肾损害者。

替格瑞洛及阿托伐他汀作为同类药物中的强者,在临床上普遍用于联合治疗ACS，而两种药物均通过细胞色素P4503A4代谢,联合强化治疗时的获益与风险就更受到广大临床医生的关注。而目前有关替格瑞洛的临床研究主要针对欧美人群,而亚裔人群的临床证据非常有限[6]。在本研究中,我们探讨了在接受PCI的NSTE-ACS患者中，替格瑞洛与强化阿托伐他汀治疗的有效性和安全性。结果显示PCI术后1个月时，替格瑞洛及强化他汀组的CR、ALT值较对照组升高,差异有统计学意义，其他实验室指标两组差异无统计学意义。术后3个月时，两组的实验室指标差异统计学意义，虽然治疗过程中有CR、ALT的短暂升高，但并未影响药物的使用，并在后期的观察检验中逐渐恢复，未造成不良后果。而对术后3个月的随访中发现，两组均无严重肌痛进行性加重伴活动受限情况发生，观察组在各项不良临床事件的发生方面低于对照组，差异有统计学意义。

综上所述，替格瑞洛联合40 mg的强化阿托伐他汀的治疗方案在降低NSTE-ACS患者PCI术后严重不良心血管事件方面有一定优势，同时并未因代谢通路的重叠而增加严重的药物不良反应，可以为更多患者所耐受。同时，本研究也提示我们，对于NSTE-ACS患者，不仅要在住院期间重视疾病的治疗，院外也要注意控制危险因素、坚持药物治疗、关注药物不良反应及并发症并及时处理，以达到更好的临床预期。

[1] Levin LA,Wallentin L,Bernfort L,etal. Health-related quality of life of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes-results from the PLATO trial [J] .Value Health,2013,16(4)：574-580.

[2] O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. See comment in PubMed Commons belowCirculation [J] . Circulation,2013,127(4)：362-425.

[3] 温尚煜.非ST段抬高急性冠脉综合征的危险分层和个体化治疗[J].医学与哲学,2012,33(16)：13-16.

[4] 梁海峰,杨 明,韩 凌,等. 强化阿托伐他汀对接受PCI治疗的 NSTE-ACS 患者 CIN 的干预作用[J].微循环学杂志,2013,23(3)：43-46.

[5] 马兰香,李红艳,隋永杰,等.不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者几种炎症因子的影响[J].陕西医学杂志,2012,41(12)：1654-1656.

[6] Levine GN,Jeong YH,Goto S,etal.World heart federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in east asian patients with ACS or undergoing PCI[J]. Glob Heart,2014,9(4)：457-467.

(收稿：2016-11-16)

The safety and efficacy of ticagrelor combined with intensive atorvastatinin the treatment of patients with non-ST elevation acute coronary syndromes

Guo Yanjie, Sun Dongdong, Li Weijie, et al.

Department of Cardiology, The Xijing Hospital of Fourth Military Medical University (Xi’an 710032)

Obiective: To investigate the safety and efficacy of ticagrelor combined with intensive atorvastatin in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS). Methods: NSTE-ACS patients(80 cases) were treated by percutaneous coronary intervention (PCI). All patients were randomly divided into two groups: the observation group and the control group , each of 40 cases. Patients in the observation group were given ticagrelor 90mg twice daily and atorvastatin 40 mg daily .The control group was given clopidogrel 75 mg daily and atorvastatin 20 mg daily. Serum creatinine (CR), blood urea nitrogen (UN), creatine kinase (CK), myoglobin (MB) ,alanine aminotransferase (ALT) and aspartic transaminase(AST) before PCI and 1 month and 3 months after PCI,and the incidence of adverse clinical events at 3 months postoperatively were compared between the two groups. Results:There was no significant difference in CR, UN, CK, MB, ALT and AST between the two groups before PCI (P> 0.05). The CR and ALT of the observation group were higher (P<0.05). There was no significant difference between the two groups in other laboratory indexes (P>0.05). At 3 months after operation, there was no significant difference between the two groups (P>0.05). One patient died caused by cardiogenic shock in the control group at 3 months after operation. The incidence of adverse events of the observation group was 5% , was lower than in the control group 0f 25%.Conclusions:In patients with NSTE-ACS, ticagrelor combined with intensive atorvastatin therapy did not increase the adverse drug reaction and decrease the incidence of adverse events after PCI compared with conventional-dose atorvastatin and clopidogrel therapy.

Acute coronary syndrome Ticagrelor Atorvastatin calcium Drug-related side effects and adverse reactions

急性冠脉综合征 替格瑞洛 阿托伐他汀钙 药物相关副作用及不良反应

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.06.045