运动对2,3,7,8-四氯二苯并二噁英持续暴露大鼠肝脏氧化应激的影响

闫会萍，宋小波,2，李飞霏，陆一帆, *，彭朋，王娟娟，胡兵，张弛

1. 北京体育大学运动康复系，北京 1000842. 华中师范大学，武汉 4300793. 中国人民武装警察部队后勤学院，天津 300309

运动对2,3,7,8-四氯二苯并二噁英持续暴露大鼠肝脏氧化应激的影响

闫会萍1，宋小波1,2，李飞霏1，陆一帆1, *，彭朋3，王娟娟1，胡兵1，张弛1

1. 北京体育大学运动康复系，北京 1000842. 华中师范大学，武汉 4300793. 中国人民武装警察部队后勤学院，天津 300309

为探索运动对2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(2,3,7,8-TCDD)持续暴露大鼠肝脏氧化应激的影响，本研究将7周龄雄性SD大鼠适应性喂养1周后，随机分为对照(NC)、运动对照(EC)、染毒1(NT1)、运动染毒1(ET1)、染毒2(NT2)、运动染毒2(ET2)、染毒3(NT3)、运动染毒3(ET3)、染毒4(NT4)及运动染毒4(ET4)共10组。染毒组(NTs、ETs)腹腔注射TCDD(溶于玉米油)，对照组及各染毒组首次剂量依次为0、0.4、1.6、6.4、25.6 μg·kg-1(以单位体重计)，之后每周给予上述剂量的21%作为维持剂量，持续染毒8周；运动组尾部负重5%游泳，每周5 d，每次30 min。实验结束取材，测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性及丙二醛(MDA)、活性氧(ROS)含量。结果显示：1)染毒可升高各染毒组大鼠血清AST活性及NT4组大鼠血清ALT活性，增加NT2、NT3组肝脏MDA含量，而降低NT1、NT2组大鼠血清ALT活性；2)运动可升高大鼠血清AST及ALT活性，增加大鼠肝组织GSH-Px活性；3)运动可升高染毒大鼠血清AST活性(T1剂量)，降低染毒大鼠血清ALT活性(T1剂量)，降低染毒大鼠血清AST活性(T3剂量)，升高染毒大鼠血清ALT活性(T3、T4剂量)，增加染毒大鼠肝组织SOD活性(T2、T3剂量)、CAT活性(T1、T2、T3剂量)及GSH-Px活性(T2、T3、T4剂量)，降低染毒大鼠肝组织MDA含量(T2、T3、T4剂量)及ROS含量(T1、T3剂量)。结果表明，2,3,7,8-TCDD持续暴露8周可引起大鼠肝细胞氧化应激损伤，并产生剂量依赖效应；而有氧运动可增加2,3,7,8-TCDD持续暴露(T2、T3剂量)大鼠肝组织抗氧化酶活性，有效降低氧化应激损伤而减轻肝毒性。

2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(2,3,7,8-TCDD)；大鼠；肝脏氧化应激；运动

持久性有机污染物(persistent organic pollutants, POPs)因其高毒、持久、生物积累和远距离迁移性，易对人类健康造成有害影响。二噁英类(dioxins)是POPs中毒性最强、对生态环境影响最大的污染物之一，而2,3,7,8-四氯二苯并二噁英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin，2,3,7,8-TCDD)是二噁英家族中毒性最强的物质，其结构稳定、半衰期长，仅需暴露一次就可长期留存体内，长期接触则引起体内蓄积，并造成严重的机体毒害作用，影响内分泌系统、免疫系统、生殖系统等的生理功能，从而导致慢性病(包括癌症)等[1-5]。氧化应激反应是2,3,7,8-TCDD发挥毒性作用的重要环节。研究表明，2,3,7,8-TCDD不仅可引起机体产生过量的活性氧(reactive oxidative species，ROS)，诱发机体氧化损伤，而且可以抑制超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶(catalase, CAT)、和谷胱甘肽过氧化物酶( glutathione peroxidase, GSH-Px)等抗氧化酶的活性，减弱机体清除活性氧的能力。同时，伴随代谢产物丙二醛(malondialdehyde，MDA)增多，加重对机体的不利影响[6-7]。

运动作为一种可被调整的生活方式，对机体最根本的作用是使其产生适应的过程。研究发现，长期有氧运动通过适当地诱导细胞抗氧化酶的增加，可削弱自由基对机体的氧化损伤[8]。本研究前期成果表明，10 μg·kg-1(以单位体重计)2,3,7,8-TCDD急性暴露可导致大鼠肝细胞抗氧化能力减弱，引发氧化应激反应，造成大鼠肝细胞功能受损，而8周有氧运动能有效改善2,3,7,8-TCDD急性暴露所引起的肝细胞氧化应激损伤[9]。目前，机体少量、反复或持续接触有机污染物的现象比较突出，2,3,7,8-TCDD低剂量持续暴露对机体的潜在影响更为显著，而运动对2,3,7,8-TCDD持续暴露造成的机体毒害作用的预防效果并不明确。本研究拟通过研究运动对不同剂量TCDD持续暴露后大鼠肝细胞氧化应激的影响，探讨运动预防的有效性，为探索环境健康风险的有效控制方法和手段提供理论依据。

1 材料与方法(Materials and methods)

1.1 实验对象与分组

7周龄VAF/SPF级雄性SD大鼠100只，体重(285.43±14.28) g，购自中国人民解放军军事医学科学院(许可证编号：SCXK-(军)2012-0004)。实验已由北京体育大学实验动物福利伦理委员会批准。将大鼠在北京体育大学实验动物房适应性饲养1周后分组，实验共分10组，每组10只(见表1)，分笼饲养，每笼5只，饲养温度(22.75±1.33) ℃，湿度为50.57%±7.53%，昼夜交替时间为12 h，自由饮用纯净水(高压灭菌)和食物，以国家标准啮齿类动物常规饲料喂养。饲养室、用具等定期消毒灭菌。

1.2 给药剂量、用药方法及运动强度的选择

将2,3,7,8-TCDD溶于玉米油中，所有染毒组(NTs、ETs)均腹腔注射2,3,7,8-TCDD(购自美国Cambridge Isotope Laboratories Inc，纯度99%)，首次剂量分别为0、0.4、1.6、6.4、25.6 μg·kg-1(以单位体重计)，之后每周给予上述剂量的21%作为维持剂量[10]，持续染毒8周。正式实验开始，尾部负重5%进行游泳(尾根套负重螺丝)[11]，每周游泳5 d，每天游泳30 min，游泳池中水的温度为(32±2) ℃。游泳水桶直径150 cm，水深75 cm。每组大鼠游泳时间每天基本固定，于每周称重后调整负重。

1.3 实验取材及指标测试

取材前大鼠禁食10 h，称重并记录，用5%的水合氯醛，以600 mg·kg-1(以单位体重计)剂量进行腹腔注射麻醉大鼠，取血提血清待测；并快速剥离肝脏组织，用0.9%生理盐水浸洗，吸干，用手术剪分成100～200 mg左右小块，装入事先标号的Eppendorf管中，投入液氮，血清及组织均在-80 ℃冰箱中保存。

采用比色法测试血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)与天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)活性，取100 mg肝脏组织，加入1 mL生理盐水，在玻璃匀浆器中制成10%的匀浆液。采用比色法测试肝脏匀浆液中SOD、CAT和GSH-Px的活性，及MDA、ROS含量。所用试剂盒购自北京华英生物技术研究所，操作步骤均按说明书进行。

表1 动物分组及体重情况Table 1 Animal grouping and mean weight in each group

1.4 统计学分析

2 研究结果(Results)

2.1 血清AST、ALT活性

大鼠血清AST活性结果显示(表2)，与NC组相比，各染毒组(NTs)大鼠血清AST活性均升高，其中NT1、NT4组显著升高(P<0.05)，NT2、NT3组也显著升高(P<0.01)，EC组大鼠血清AST活性相对NC组显著升高(P<0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET1组大鼠血清AST活性相对NT1组显著升高(P<0.05)，ET3组大鼠血清AST活性相对NT3组显著降低(P<0.05)，ET2、ET4组大鼠血清AST活性相对NT2、NT4组无显著变化(P>0.05)。

表2 运动对TCDD染毒大鼠血清AST、ALT活性的影响Table 2 The effect of exercise on the activities of serum AST and ALT of rats after exposure to TCDD

注：与NC组相比，*P<0.05，**P<0.01；与NTs相比，#P<0.05，##P<0.01。

Note: compared with NC,*P<0.05，**P<0.01；compared with NTs，#P<0.05，##P<0.01.

大鼠血清ALT活性结果显示(表2)，与NC组相比，NT1组大鼠血清ALT活性显著升高(P<0.05)，NT2组大鼠血清ALT活性也显著升高(P<0.01)，NT3组大鼠血清ALT活性无显著变化(P>0.05)，NT4组大鼠血清ALT活性显著降低(P<0.05)，EC组大鼠血清ALT活性显著升高(P<0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET1组大鼠血清ALT活性相对NT1组显著降低(P<0.05)，ET2组大鼠血清ALT活性相对NT2组也显著降低(P<0.01)，ET3组大鼠血清ALT活性相对NT3组显著升高(P<0.05)，ET4组大鼠血清ALT活性相对NT4组也显著升高(P<0.01)。

2.2 肝组织SOD、CAT及GSH-Px活性

大鼠肝组织SOD活性结果显示(图1)，与NC组相比，各染毒组(NTs)及EC组肝组织SOD活性均无显著变化(P>0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET2组大鼠肝组织SOD活性相对NT2组显著升高(P<0.05)，ET3组大鼠肝组织SOD活性相对NT3组也显著升高(P<0.01)，ET1、ET4组大鼠肝组织SOD活性相对NT1、NT4组均无显著变化(P>0.05)。

图1 运动对TCDD染毒大鼠肝组织SOD活性的影响Fig. 1 The effect of exercise on the activity of liver SOD of rats after exposure to TCDD

大鼠肝组织CAT活性结果显示(图2)，与NC组相比，各染毒组(NTs)及EC组肝组织CAT活性均无显著变化(P>0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET1组大鼠肝组织CAT活性显著升高(P<0.05)，ET2组大鼠肝组织CAT活性相对NT2组显著升高(P<0.05)，ET3组大鼠肝组织CAT活性相对NT3组也显著升高(P<0.01)，ET4组大鼠肝组织CAT活性相对NT4组无显著变化(P>0.05)。

图2 运动对TCDD染毒大鼠肝组织CAT活性的影响Fig. 2 The effect of exercise on the activity of liver CAT of rats after exposure to TCDD

大鼠肝组织GSH-Px活性结果显示(图3)，与NC组相比，各染毒组(NTs)大鼠肝组织GSH-Px活性无显著变化(P>0.05)， EC组大鼠肝组织GSH-Px活性显著升高(P<0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET1组大鼠肝组织GSH-Px活性相对NT1组无显著性变化(P>0.05)，ET2组大鼠肝组织GSH-Px活性相对NT2组显著升高(P<0.05)，ET3、ET4组大鼠肝组织GSH-Px活性相对NT3、NT4组也显著升高(P<0.01)。

图3 运动对TCDD染毒大鼠肝组织GSH-Px活性的影响Fig. 3 The effect of exercise on the activity of liver GSH-Px of rats after exposure to TCDD

2.3 肝组织MDA、ROS含量

大鼠肝组织MDA含量结果显示(图4)，与NC组相比，NT1、NT4组大鼠肝组织MDA含量无显著变化(P>0.05)，NT2组大鼠肝组织MDA含量相对NC组显著升高(P<0.05)，NT3组大鼠肝组织MDA含量也显著升高(P<0.01)，EC组大鼠肝组织MDA含量无显著变化(P>0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET1组大鼠肝组织MDA含量相对NT1组无显著变化(P>0.05)，ET2、ET4组大鼠肝组织MDA含量相对NT2、NT4组显著降低(P<0.05)，ET3组大鼠肝组织MDA含量相对NT3组也显著降低(P<0.01)。

图4 运动对TCDD染毒大鼠肝组织MDA含量的影响Fig. 4 The effect of exercise on the liver MDA content of rats after exposure to TCDD

图5 运动对TCDD染毒大鼠肝组织ROS含量的影响Fig. 5 The effect of exercise on the liver ROS content of rats after exposure to TCDD

大鼠肝组织ROS含量结果显示(图5)，与NC组相比，各染毒组(NTs)及EC组大鼠肝组织ROS含量无显著变化(P>0.05)；与各染毒组(NTs)相比，ET1组大鼠肝组织ROS含量相对NT1组显著降低(P<0.05)，ET3组大鼠肝组织ROS含量相对NT3组显著降低(P<0.05)，ET2、ET4组大鼠肝组织ROS含量相对NT2、NT4组无显著变化(P>0.05)。

3 讨论(Discussion)

3.1 运动对TCDD持续暴露大鼠血清AST、ALT活性的影响

ALT与AST是反映肝细胞受损的灵敏指标，其活性与肝脏氨基酸代谢有关。ALT主要存在于细胞浆中，AST主要存在于细胞浆的线粒体中。本研究结果显示，TCDD持续暴露8周，导致大鼠血清AST活性及NT1、NT2组ALT活性升高，NT4组ALT活性降低；AST的变化与前期急性暴露结果一致[9]，在低剂量时ALT活性升高，而高剂量时则抑制了其活性，说明TCDD对ALT的影响是短暂的[12]，具有剂量依赖效应。ALT、AST的变化提示肝细胞损伤严重，发生了氧化应激反应，尤其是AST活性的升高说明肝细胞受损严重，已累及到粒线体，细胞膜破裂，AST从细胞进入血清的含量升高；在T3、T4剂量时，AST的升高幅度明显大于ALT，进一步证明肝细胞损伤严重，并破坏到线粒体膜。

本研究中，运动可升高大鼠血清AST和ALT活性，该结果与前人研究结果[13-14]基本一致，说明该运动方式和强度是有效的。运动可使染毒大鼠AST活性升高(T1剂量)，ALT活性降低(T1、T2剂量)，而运动又可使染毒大鼠AST活性降低(T3剂量)，ALT活性升高(T3、T4剂量)，提示运动使受损肝细胞产生适应性变化，有效抵抗染毒引起的肝细胞损伤，尤其在T2剂量染毒时运动可使ALT活性接近对照组水平，具有剂量依赖效应，提示运动对T2剂量TCDD暴露诱导的肝细胞损伤的拮抗作用尤其明显。

3.2 运动对TCDD持续暴露大鼠肝脏氧化应激指标的影响

TCDD发挥毒性作用并非直接与机体蛋白质、核酸等形成加合物或直接引起脂质过氧化的结果，其高度脂溶性的特点使其极易透过细胞膜进入细胞浆，在胞浆内作为配体与转录因子芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)结合后诱导相应基因的表达，改变酶活性和蛋白质[15-16]。氧化应激是自由基的累积在体内产生的负面作用，机体内完整的抗氧化体系可维持机体内自由基的代谢平衡，使ROS水平控制在很低范围内，TCDD可诱导机体ROS生成加速，刺激肝脏内的抗氧化酶清除过量的ROS，缓解其氧化损伤[14,17]。本研究中，TCDD染毒8周后对大鼠肝组织SOD、CAT、GSH-Px活性及ROS含量无明显影响，而使肝组织MDA含量增加(T2、T3剂量)；前期急性暴露可致抗氧化酶活性明显降低[9]，而本研究中抗氧化酶活性及ROS均无明显变化。可能原因为TCDD持续暴露过程中，随着ROS产生的增加，刺激肝组织II相代谢酶(SOD、CAT、GSH-Px)增加，增加的抗氧化酶用以清除体内多余的ROS。因此，ROS与抗氧化酶活性变化不明显，除剂量不同和周持续暴露方式外，具体原因有待进一步深入研究。MDA含量的变化，提示持续染毒(T2、T3剂量)8周使肝脏内氧化-抗氧化系统失衡，脂质过氧化水平升高，对细胞膜的结构和功能产生不利影响，使细胞膜间隙增大，通透性增加。该结果可解释本研究中低剂量以上染毒8周后血清ALT和AST的变化。

运动方式和运动强度不同对机体氧化应激的影响是不同的[18-23]：长时间剧烈运动时体内的代谢过程加强，氧自由基生成增多，乳酸等代谢产物的堆积抑制了清除自由基酶的活性，使自由基清除率降低，导致抗氧化应激反应系统失衡。主要表现在引起脂质过氧化，及DNA、蛋白质结构的破坏；而适宜的运动强度可降低机体的氧化应激水平。急性暴露时，该运动强度对大鼠肝组织SOD、CAT及GSH-Px活性无明显影响[9]。本研究中，8周的有氧运动运动可使大鼠肝组织GSH-Px活性增高，SOD、CAT活性有增高趋势，但无显著性差异，说明该运动方式和运动强度能影响肝脏抗氧化能力。运动可增加染毒大鼠肝组织SOD活性(T2、T3剂量)、CAT活性(T1、T2、T3剂量)及GSH-Px活性(T2、T3、T4剂量)，降低肝组织MDA含量(T2、T3、T4剂量)及ROS含量(T1、T3剂量)；8周有氧运动可提高SOD活性，说明机体清除氧自由基的能力提高，机体的抗氧化能力增强；CAT活性的升高，增强了其催化过氧化氢分解为水和氧的能力，可防止过氧化氢含量过高对机体组织造成损伤，对细胞起到保护作用；而GSH-Px活性的增加，不仅可以增强其清除体内过氧化氢的能力，同时还可以清除体内的脂质过氧化物。以上研究结果提示，8周的有氧运动可增强TCDD染毒(T2、T3剂量)大鼠机体对应激反应适应性，增强机体抗氧化能力，降低其氧化应激水平，从而减轻肝毒性。研究表明，nuclear factor-E2-related factor 2(Nrf2)转录因子是细胞抗氧化应激反应的重要调节者，在细胞介导的抗氧化应激防御反应中具有重要的作用[24]；而运动可通过Nrf2调节小鼠肾脏抗氧化酶含量及活性[25]；结合前人研究成果，本研究认为Nrf2可能参与了运动对TCDD肝毒性的缓解作用，具体机制有待进一步研究。

综上所述，不同剂量2,3,7,8-TCDD持续暴露8周可引起大鼠肝细胞程度不等的氧化应激损伤，并具有剂量依赖效应；而有氧运动可增加2,3,7,8-TCDD持续暴露大鼠肝组织抗氧化酶活性，有效降低氧化应激损伤而减轻肝毒性。

致谢：特别感谢环境保护部华南环境科学研究所许振成研究员、北京体育大学张培珍副教授和方子龙教授的支持和帮助。

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◆

Effect of Exercise on Liver Redox Status in Continuously 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-Exposed Rats

Yan Huiping1, Song Xiaobo1,2, Li Feifei1, Lu Yifan1,*, Peng Peng3, Wang Juanjuan1, Hu Bing1, Zhang Chi1

1. Sports Rehabilitation College, Beijing Sport University, Beijing 100084, China2. Central China Normal University, Wuhan 430079, China3. Department of Military Training Medicine, Logistics University of Chinese People's Armed Police Force, Tianjin 300309, China

21 March 2017 accepted 29 March 2017

The aim of this study is to investigate the effects of exercise on liver redox status in continuously 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)-exposed rats. Seven-week-old male SD rats were randomly divided into ten groups: normal control (NC), exercise control (EC), normal toxic 1 (NT1), exercise toxic1 (ET1), normal toxic 2 (NT2), exercise toxic 2 (ET2), normal toxic 3 (NT3), exercise toxic 3 (ET3), normal toxic 4 (NT4), and exercise toxic 4 (ET4). 2,3,7,8-TCDD (dissolved in corn oil) were intraperitoneally injected in the first week at the dose of 0, 0.4, 1.6, 6.4 and 25.6 μg·kg-1in control and toxic groups respectively. Then, a maintenance dosage by 21% of the first dose for the following 2rd-8th weeks were injected. The rats of exercise groups swam 30 min·d-1with 5% weights attached to tails. Serum were collected to determine the activities of the aspartate aminotransferase (AST) and the alanine aminotransterase (ALT). Liver was obtained to determine the activities of the superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) and glutathione peroxidase (GSH-Px), and the concentration of reactive oxidative species (ROS) and malondialdehyde (MDA). The results showed that 1) TCDD increased the activities of serum AST in NTs groups and ALT in NT4 group, decreased the activitivies of serum ALT in NT1 and NT2 groups, and increased the content of liver MDA in NT2 and NT3 groups significantly; 2)Exercise increased the activities of serum AST and ALT, and liver GSH-Px; 3)Exercise could effectively increase the activities of serum AST (T1 dose) and ALT (T3,T4 dose), liver SOD (T2,T3 dose), CAT (T1,T2,T3 dose) and GSH-Px (T2,T3,T4 dose) induced by TCDD, and decreased the activities of serum ALT (T1 dose) and AST (T3 dose), and the content of liver MDA (T2,T3,T4 dose) and ROS (T1,T3 dose) induced by TCDD. It is suggested that 8 weeks’ continuous exposure to TCDD could induce the imbalance of the liver redox status and oxidative stress injury which depended on the dosage of toxic exposure. Aerobic exercise could increase the activities of the liver antioxidant enzyme in continuously TCDD-exposed rats (T2,T3), and reduce the oxidative stress injury effectively.

2,3,7,8-TCDD; rat; liver redox status; exercise

中央高校基本科研业务费专项资金资助课题(2016RB016)；全国重点地区环境与健康专项调查(21111011101EHH(2011)-505)

闫会萍(1975-)，女，博士，研究方向为运动与健康，E-mail: yanhp000@126.com

*通讯作者(Corresponding author)， E-mail: fanluyi@hotmail.com

10.7524/AJE.1673-5897.20170321001

2017-03-21 录用日期：2017-03-29

1673-5897(2017)2-081-07

X171.5

A

陆一帆(1963—)，男，运动生理学博士，教授，博士研究生导师，主要研究方向为运动训练监控、社区体育健身、运动与健康。

闫会萍, 宋小波, 李飞霏, 等. 运动对2,3,7,8-四氯二苯并二噁英持续暴露大鼠肝脏氧化应激的影响[J]. 生态毒理学报，2017, 12(2): 81-87

Yan H P, Song X B, Li F F, et al. Effect of exercise on liver redox status in continuously 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)-exposed rats [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2017, 12(2): 81-87 (in Chinese)