利巴韦林联合热毒宁对手足口病患儿的炎症指标及免疫球蛋白的影响

黄迪儿

(汕头市潮阳区大峰医院儿科，广东 汕头 515154)

小儿手足口病(hand-foot-mouth-disease，HFMD)是一种由多种肠道病毒所引发的感染性疾病，好发于学龄前儿童，夏季为发病高峰季，发病后体温升高、手、足、口腔及臀部出现疱疹或者破溃后形成溃疡，重症手足口病患儿可出现呕吐、嗜睡、甚至昏迷，部分重症手足口病可引发心肌炎及肺部水肿等严重并发症[1]。HFMD发病后一周左右可自愈，少数患儿由于病情的进展可出现病毒性脑炎、急性迟缓性麻痹及肺水肿等并发症，若不及时治疗可引发死亡[2]。hs-CRP是炎症反应的高敏感性指标，研究[3]发现hs-CRP在手足口病的早期诊断及病情判断有重要价值。刘小英[4]认为hs-CRP水平的高低不仅反应了患儿的心肌损伤情况，亦是预后的重要参考指标。免疫球蛋白在HFMD的发病、进展及预后扮演了重要角色，Makonkawkeyoon K[5]研究发现轻度HFMD患儿进展为重症HFMD患儿与自身免疫功能密切相关。本研究前瞻性分析了利巴韦林联合热毒宁对手足口病患儿的炎症指标及免疫球蛋白的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将我院2015-07—2016-06间收治的儿童HFMD 94例作为研究对象，采用单双号数字表法分为观察组与对照组，每组47例，对照组患儿中男28例，女19例，年龄9个月～7岁，平均年龄(2.5±1.7)岁，体温38.6 ℃～39.5 ℃，平均体温(39.2±0.4)℃；观察组患儿中男25例，女22例，年龄6个月～6岁，平均年龄(2.6±1.6)岁，体温38.2 ℃～39.6 ℃，平均体温(39.1±0.4)℃。两组患儿在年龄、性别、体温比较差异无统计学意义(P>0.05)。具有可比性。

1.2 纳入与排除

纳入标准 ：(1)患儿均符合卫生部制定的《手足口病诊疗指南(2010年版)》[6]中关于手足口病的诊断标准；(2) 患儿年龄<14周岁；(3)无热毒宁及利巴韦林药物禁忌；排除标准：(1)年龄≥14周岁；(2)重症手足口病；(3)合并重大疾病，如：恶性血液病，心、肝、肾脏器官病变、恶性肿瘤等；(4)热毒宁或利巴韦林过敏；(5)精神器质性疾病。

1.3 治疗方法

两组患儿均按照《手足口病诊疗指南(2010年版)》标准[6]，给予退热降温、补液、补充维生素等对症支持治疗。对照组患儿给予利巴韦林注射液(浙江诚意药业有限公司生产，国药准字号H20033737，规格5 mL)10 mg·kg-1·d-1静脉滴注，1次/日；观察组在对照组基础上采用热毒宁注射液每次(江苏康缘弘道医药有限公司生产，国药准字号:Z20050217，规格：10 mL)0.5 mL·kg-1加入50～100 mL的生理盐水中静脉滴注，1次/日，小于5岁的患儿，每次最大用量不超过10 mL。2组患儿中伴有口腔溃疡的采用双料喉风散(国药准字号：Z44020314，规格2.2 g)喷口腔溃疡，3次/日，伴有皮肤疱疹患儿采用阿昔洛韦软膏(浙江全盛药业有限公司，国药准字号：H19993601)涂抹涂擦。疗程5 d。

1.4 评价指标

1.4.1 疗效评价:显效：治疗一个疗程后体温降至正常，皮疹消失，疱疹结痂；有效：治疗1个疗程后体温基本稳定，皮疹消退、疱疹结痂、口腔溃疡症状减轻；无效：治疗一个疗程后仍旧发热，皮疹未消，疱疹无变化或加重，或出现其他并发症。总有效=显效+有效。

1.4.2 炎症指标:分别于入组时及治疗1个疗程后抽取空腹静脉血4 mL测定炎症因子及免疫球蛋白水平，hs-CRP的测定采用全自动生化分析仪(日本东芝YBA-120FR)，采用罗氏公司生产的hs-CRP试剂，检测方式为免疫比浊法，WBC水平的测定采用全自动五分类血液细胞仪测定。

1.4.3 免疫球蛋白:免疫球蛋白的测定采用免疫比浊法(AU-2700全自动生化分析仪)，试剂由北京利德曼生化股份有限公司生产。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者的疗效

观察组的疗效及总有效率均显著优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者的疗效

2.2 炎症指标

两组患者治疗后的hs-CRP及WBC水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后的hs-CRP及WBC水平均显著低于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后的炎症指标水平

注：与治疗前比较，*P<0.001。

2.3 免疫球蛋白

两组患者治疗后的IgA及IgG水平均显著高于治疗前，治疗后的IgM水平均显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后的IgA、IgG水平均显著高于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后的IgM水平显著低于对照组治疗后(P<0.001)。见表3。

表3 两组患儿治疗前后的免疫球蛋白水平

注：与治疗前比较，aP<0.001，与治疗前比较，bP<0.05。

3 讨论

HFMD是小儿急性传染病，其可通过消化道、呼吸道及直接接触传播，病理学研究发现[7]HFMD主要由小RNA病毒科、肠道病毒属的柯萨奇病毒 A16 型( CoxA16) 及肠道病毒 71 型( EV71) 引起[7]。利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，研究[8]发现其对多种DNA及RNA病毒均具有良好的抑制作用，利巴韦林对腺病毒、流感病毒、肠道病毒及呼吸道病毒具有良好的灭活作用，其可有效组织DNA或RNA片段的包裹，抑制病毒的复制。热度宁注射液是由青蒿、金银花、栀子构成，其具有清热、疏风、解毒的功效。方中金银花含绿原酸、黄酮及挥发油，有广谱抗菌、抗病毒、抗炎作用，对流感病毒、疱疹病毒效果明显，具有抑制柯萨奇病毒、埃可病毒增殖作用；青蒿具有抗疟、抗寄生虫、免疫调节等作用；栀子苦寒，具有清热解毒，凉血及泻火除烦之功，在该方中为佐药，助臣药金银花解毒，3种药方在药代动力学上无明显影响，药效上可互相协调。本研究显示，经利巴韦林联合热毒宁治疗后，观察组的疗效及总有效率均显著优于对照组，P<0.05，提示利巴韦林联合热毒宁治疗治疗手足口病的疗效要优于利巴韦林。

CRP是由干细胞合成的急性炎症反应蛋白，当机体伴有炎症反应时，血中的CRP水平急剧增高，正常人群的血CRP水平较低，在细菌感染、创伤、手术时，hs-CRP水平在6～8 h内上升，24～36 h后达到峰值。HFMD发病后，患儿将伴有明显的炎症反应，导致血hs-CRP水平迅速上升。黄娇甜[9]的研究发现HFMD患儿存在一定的心肌损伤，α-羟丁酸脱氢酶(α-HBDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)水平均明显上升，而hs-CRP水平与心肌酶谱的水平存在一定的正相关性，可反应心肌损伤程度。本研究结果显示经利巴韦林联合热毒宁治疗后，观察组的hs-CRP及WBC水平均显著低于对照组同期水平，提示利巴韦林联合热毒宁可更好的降低HFMD患儿的炎症反应水平，减轻炎性反应程度。分析原因与热毒宁注射液可有效抑制CoxA16病毒，提升单核巨噬细胞吞噬功能，导致病毒失去感染宿主细胞能力，组织病毒复制，降低炎症递质水平、减轻炎症因子过度释放、调节免疫功能状态，最终实现降低炎症反应程度有关。

HFMD患儿的自身免疫功能与病情进展及预后密切相关，Hamaguchi T[10]早期报道了1例患儿由于自身免疫功能缺陷，在EV71病毒感染后，快速进展为重症HFMD引发神经系统功能损伤。研究[11]发现HFMD普遍存在明显的细胞免疫下降及体液免疫功能紊乱，若不及时纠正，可导致病情进展为重症HFMD。免疫球蛋白是浆细胞产生的具有抗体活性蛋白质，在细菌或病毒入侵时发挥免疫防御功能，正常状态下发挥免疫监视功能，免疫球蛋白可分为IgG、IgA、IgM、IgD及IgE 5种。IgA是人体内重要的下呼吸道主要抗体之一，其对血液内的游离病毒具有显著的清除及调节作用；IgG是机体免疫细胞在遭受病原微生物入侵后产生的特异性抗体，具备抗病毒、抗菌及抗毒素的作用；IgM是机体感染后最早出现的抗体，血清中IgM水平增高往往预示机体有新感染发生。研究[12]显示重症HFMD患儿急性期IgG及IgA水平明显低于正常儿童，IgM水平明显高于正常儿童，恢复期IgG及IgA水平上升，IgM水平下降。HFMD患儿肠道病毒感染后，由于免疫球蛋白的消耗导致IgG及IgA水平下降，病毒感染所引发的防御系统启动导致相应的IgM水平升高。本研究结果发现，观察组治疗后的IgA、IgG水平均显著高于对照组治疗后；观察组治疗后的IgM水平显著低于对照组治疗后。提示利巴韦林联合热毒宁可更好的纠正HFMD患儿的免疫功能失衡。热毒宁方中的金银花具有促进炎性细胞吞噬，降低IL-6、TNF-α及IL-18炎症因子水平，栀子具有抑制病毒吸附细胞、抑制病毒增殖作用，且可一定程度调节免疫功能，炎症因子的抑制及免疫功能的调节可更好的促进IgA、lgG及IgM水平恢复正常。

综上，利巴韦林联合热毒宁注射液治疗HFMD比利巴韦林治疗疗效更为显著，可更好的减轻HFMD患儿的炎症反应程度，促进IgA、IgG及IgM恢复正常。

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