辅助5-氟尿嘧啶和顺铂化疗方案和单纯手术治疗食管癌的Meta分析

李文辉,束余声,曹乾乾,叶敬霆，夏燕 ，常淑文

(1.扬州大学医学院胸外科,江苏 扬州 225009；2.江苏省苏北人民医院胸外科,江苏 扬州 225001;3.中南大学湘雅医学院胸外科,湖南 长沙 410013；4.扬州大学医学院护理系,江苏 扬州 225000)

食管癌是一种症状出现较晚的癌症，按 TNM分期，70%～80%患者就诊时已是 T3或 T4期并有淋巴结转移。术前化疗有助于缩小肿瘤，降低TNM分期，术后化疗有助于杀伤残存癌细胞，防止转移，理论上都使患者长期生存受益。然而围绕该主题的多个临床试验结论并不统一。故本文就这一主题对多篇相关文章进行Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入标准：(1)研究内容为比较术前化疗(pro-CT)、术后化疗(post-CT)、围手术期化疗(peri-CT)与单纯手术的临床研究文章，化疗方案限定为5-氟尿嘧啶+顺铂方案(5-FU+cisplatin方案，PF方案)；(2)文中包含总体生存率(overall survival，OS)的比较；(3)研究是前瞻性、回顾性文章或者是随机对照实验(RCT)；(4)文献语言限制为英文。排除标准：(1) 综述、讲座、述评类文献；(2) 无法获得全文、非临床研究、无对照研究及数据无法提取的文献。

1.2 检索策略

资料来源及检索策略：检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase循证医学数据库。语言限检索词为：fluorouracil ,5-Fu,cisplatin,adjuvant chemotherapy,perioperative chemotherapy,postoperative chemotherapy,postoperative adjuvant chemotherapy,preoperative chemotherapy,surgery alone,esophageal ,oesophageal,gastroesophageal ,esophagus。文献检索截止日期为2016年7月1日．检索语种英文。

1.3 文献质量评价

根据cochrane评价手册对纳入RCT文献进行质量控制，评价标准包括选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚和其他偏倚。观察性文献使用Newcastle-OttawaScale评价表进行评价，评价指标包括选择、可比性、暴露角度，5颗星及以上可纳入研究。

1.4 统计学方法

采用Stata和RevMan 5.0软件进行统计学分析。计算合并HR值，方法见Tierney JF等文章[1]。判断异质性采用Z检验，如无明显异质性，采用固定效应模型，如异质性较大，则分析其异质性来源：若两个研究组间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

检索后显示了1023篇文献。通过阅读题名和摘要，我们排除了821篇文献。然后通过阅读全文，我们选择了12篇文献，共4082名患者。文献质量评估显示12篇文章都达到Meta分析标准(表1、表2)。纳入文献的基本信息见表3。所有Meta分析结果见表4，森林图见图1～图5。

表1 根据Cochrane 手册方法评估RCTs实验偏倚风险

表2 Newcastle-Ottawa Scale评估表评价观察性研究篇

表3 纳入文章的一般特征

表4 三组Meta分析结果

2.1 敏感性分析

本文选用不同效应模型后(表5)，结果未有明显变化，说明结果敏感性低，结果较可靠。

表5 选用不同效果模型进行敏感性分析

3 讨论

术前化疗有助于缩小肿瘤，降低其TNM分期，更易于切除。而TNM分期的降低，理论上有益于提高患者生存率；术后化疗可以杀死残存癌细胞，防止肿瘤扩散，同样在理论上使患者总体生存率受益。5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)、顺铂(Cisplatin)联合化疗方案(PF)是临床上治疗食管癌使用的化疗方案之一。本文通过对多篇围绕这一主题的临床试验文章进行Meta分析。

以往有数篇Meta分析面对术前放化疗或术前化疗是否使患者长期生存受益的问题，这些文章一方面没有把不同化疗方案分组分析，另一方面都是合并Odds ratio或Risk ratio值[14-15]，生存资料中，RR考虑了终点事件的差异，而HR不仅考虑了终点事件的有无，还考虑了到达终点所用的时间及截尾数据。所以本文计算合并HR值。Gebski等[16]同样计算合并 HR值，但 HR值是由3年生存率或两年生存率推算而来。本文通过把文章中生长曲线数据化提取HR，从而更好地避免了信息丢失。本文分析后认为，和单纯手术组相比，术后化疗组没有增加总生存率，术前化疗组、围手术期化疗组增加了总生存率。尽管荟萃分析结果结论明确，我们依然要分析不同文献对化疗效果意见不统一的原因。一些对比术后化疗和单纯手术的临床实验给了我们一些提示。和单纯手术组比，术后化疗没能增加总体生存率。但这并不意味着术后化疗对于食管癌患者是完全无效的。Tadasuke Hashiguchi的实验认为术后化疗对于N1(1-2淋巴结)患者没有意义，但N2(3～6个淋巴结)患者受益[8]。 更高T等级的患者术后化疗后无病生存率得到了有意义的提升[9]。

我们发现，患者TNM分期影响了患者对术后化疗敏感性。由此我们可以合理猜测，TNM分期是否也影响了患者术前化疗的敏感性，这需要更多 RCT文章，不仅只研究术前放疗对于整体食管癌手术患者的总体生存率的影响，也要面对哪些患者对这些辅助治疗更敏感的问题。把对辅助治疗敏感和非敏感患者混杂研究，不仅使关于辅助化疗是否有益于提高整体生存率的问题继续处于不明确和争论之中，也不利于更好地指导辅助治疗在临床中的应用。

[1] TIERNEY J F,STEWART L A,Ghersi D,etal.Practical methods for incorporating summary time-to-event data into meta-analysis[J].Trials,2007,8(1):1.

[2] ANCONA E,RUOL A,SANTI S,etal.Only pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy improves significantly the long term survival of patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma[J].Cancer,2001,91(11):2165-2174.

[3] BABA M,NATSUGOE S,SHIMADA M,etal.Prospective evaluation of preoperative chemotherapy in resectable squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus[J].Diseases of the Esophagus,2000,13(2):136-141.

[4] Working MRCOC.Surgical resection with or without preoperative chemotherapy in oesophageal cancer:a randomised controlled trial[J].The Lancet,2002,359:1727-1733.

[5] LAW S,FOK M,CHOW S,Chu K-M,Wong J.Preoperative chemotherapy versus surgical therapy alone for squamous cell carcinoma of the esophagus:a prospective randomized trial[J].The Journal of thoracic and cardiovascular surgery,1997,114(2):210-217.

[6] ALLUM W H,STENNING S P,BANCEWICZ J,etal.Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer[J].Journal of Clinical Oncology,2009,27(30):5062-5067.

[7] CAO X F,HE X T,JI L.Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma[J].Diseases of the Esophagus,2009,22(6):477-481.

[8] HASHIGUCHI T,NASU M,Hashimoto T,etal.Docetaxel,cisplatin and 5-fluorouracil adjuvant chemotherapy following three-field lymph node dissection for stage II/III N1,2 esophageal cancer[J].Molecular and clinical oncology,2014,2(5):719-724.

[9] ANDO N,IIZUKA T,IDE H,etal.Surgery plus chemotherapy compared with surgery alone for localized squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus:a Japan Clinical Oncology Group Study—JCOG9204[J].Journal of clinical oncology,2003,21(24):4592-4596.

[10] HEROOR A,FUJITA H,SUEYOSHI S,etal.Adjuvant chemotherapy after radical resection of squamous cell carcinoma in the thoracic esophagus:who benefits[J].Digestive Surgery,2003,20(3):229-237.

[11] YCHOU M,BOIGE V,PIGNON J P,etal.Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma:an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J].Journal of Clinical Oncology,2011,29(13):1715-1721.

[12] KELSEN D P,GINSBERG R,PAJAK T F,etal.Chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for localized esophageal cancer[J].New England Journal of Medicine,1998,339(27):1979-1984.

[13] CUNNINGHAM D,ALLUM W H,STENNING S P,etal.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J].New England Journal of Medicine,2006,355(1):11-20.

[14] FIORICA F,DI Bona D,SCHEPIS F,etal.Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer:a systematic review and meta-analysis[J].Gut,2004,53(7):925-930.

[15] GREER S E,GOODNEY P P,SUTTON J E.Neo adjuvant chemoradio therapy for esophageal carcinoma:a meta-analysis[J].Surgery.2005;137(2):172-177.

[16] GEBSKI V,BURMEISTER B,SMITHER B M,etal.Survival benefits from neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma:a meta-analysis[J].The lancet oncology,2007,8(3):226-234.