托珠单抗治疗难治性全身型幼年特发性关节炎的中长程疗效

姚 文 孙 利 刘海梅 史 雨 李国民 周利军 徐 虹

复旦大学附属儿科医院风湿科（上海 201102）

托珠单抗治疗难治性全身型幼年特发性关节炎的中长程疗效

姚 文 孙 利 刘海梅 史 雨 李国民 周利军 徐 虹

复旦大学附属儿科医院风湿科（上海 201102）

目的总结分析托珠单抗治疗难治性全身型幼年特发性关节炎的治疗经验，探索经济有效治疗方法。方法回顾分析2014年至2016年6例使用托珠单抗的难治性全身型幼年特发性关节炎患儿临床资料，从托珠单抗疗程、疗效、激素减量情况、不良反应及生长等方面进行描述和分析。结果6例患儿平均年龄6岁，男女比例为1：1，病程16至63个月；均在激素及传统抗风湿病药物治疗基础上联合使用其他免疫抑制剂或生物制剂。托珠单抗治疗时间7～26个月，中位数为9.5个月。6例患儿均在托珠单抗治疗后不同时间内达到临床缓解。3例患儿在诱导缓解后用药间隔由2周渐延长，最长至4周，未出现疾病活动。除1例患儿外，其余5例平均可在托珠单抗治疗开始后5.8个月内减停激素，激素减停后生长改善。6例患儿在托珠单抗治疗期间均未出现严重不良反应。结论托珠单抗治疗难治性全身型幼年特发性关节炎安全有效，可在短期内减停激素，改善生长；可尝试在诱导缓解后延长用药间隔。

全身型幼年特发性关节炎； 托珠单抗； 疗效

全身型幼年特发性关节炎（systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SoJIA）是幼年特发性关节炎（juvenile idiopathic arthritis, JIA）的一种亚型，主要临床特点为反复驰张热、关节肿痛、皮疹、肝脾肿大等[1]。该病的平均发病年龄在4～6岁，国外报道约占幼年特发性关节炎的4%～15%，国内比例更高，但致死率却占总JIA的2/3以上[2-4]。18%患儿发病5年后生长受限，75%患儿发病30年后行关节置换，是JIA中致残、致死的主要亚型[5]。临床上多采用糖皮质激素、非甾体类消炎药和甲氨喋呤等联合治疗。糖皮质激素能迅速地减轻临床症状，但长期应用所产生的不良反应危害很大，尤其是对难治及反复发作的患儿[6]。研究发现前炎症细胞因子IL-6在全身型幼年特发性关节炎的患儿中显著增高，其主要是由单核细胞活化产生，在疾病发生发展中起重要作用[7-9]。2011年美国和欧洲相继批准针对IL-6受体的人源性单克隆抗体（托珠单抗）用于治疗2岁至17岁的全身型幼年特发性关节炎患者，尽管国外有研究显示大部分患者对该药的治疗反应良好[10-12]，也被广泛地在标准治疗方案应用效果不好的难治性全身型幼年特发性关节炎的患者中，但国内尚缺乏相应研究报道，且中长程使用的经验有限。现将复旦大学附属儿科医院风湿科自2014年4月至2016年7月期间应用托珠单抗治疗的全身型幼年特发性关节炎的患儿进行总结，报告如下。

表1 患儿一般资料及托珠单抗治疗前情况

表2 托珠单抗治疗及治疗后情况

1 临床资料

符合国际风湿病协会2001年制定的诊断标准的12岁以下的全身型JIA患儿，经激素联合缓解病情的抗风湿病药物（DMARDs），和/或联合免疫抑制剂后半年，激素减量困难、仍存在疾病活动（发热，C反应蛋白、血沉增高或活动性关节炎）或合并有巨噬细胞活化综合征，同时排除感染性疾病、肿瘤性疾病和其他风湿性疾病，经知情同意使用托珠单抗治疗的6名难治性全身型 JIA患儿。

6例患儿中位年龄为6.5岁，男女比例1:1，病程1年4个月至5年3个月。体质量<30 kg，托珠单抗12 mg/ kg；体质量≥30 kg，托珠单抗8 mg/kg（因为经济原因，2例患儿下调用量至6 mg/kg，1例下调至7 mg/kg）。 初始治疗均每2周1次。定期监测身高、体质量、血沉、C反应蛋白（CRP）、关节B超和凝血功能等。6例患儿发病时血沉、CRP均明显增高，受累关节数均大于5个。3例在托珠单抗治疗前有合并巨噬细胞活化综合征；6例均以激素联合改善病情的抗风湿药物（DMARDs）治疗为基础，其中联合益赛普1例，联合环孢素2例，联合环孢素及益赛普1例，联合他克莫司1例，他克莫司及益赛普1例，见表1。

6例患儿使用托珠单抗治疗后根据病情逐渐实行托珠单抗治疗减量并逐渐减停激素。6例患儿均在托珠单抗治疗后不同时间内达到临床缓解，治疗后CRP均在2～7天内降至正常，关节症状好转，仅1例患儿在治疗期间出现巨噬细胞活化综合征。6例患儿的治疗后方案：4例为托珠单抗联合甲氨喋呤，1例托珠单抗联合甲氨喋呤及他克莫司，1例托珠单抗联合柳氮及环孢素。5例患儿在托珠单抗治疗开始后3～9个月内减停激素，减量方案及治疗后药物使用及疾病控制情况见表2。

6例患儿中3例在使用过程中出现一过性肝功能损害，在排除了嗜肝病毒感染和可能造成肝损的药物使用史后，在后序治疗中相应调整了托珠单抗的剂量。1例患儿停用激素后因接触了带状疱疹病毒感染患者后感染水痘，但无水痘并发症。1例有胃肠道感染。余无合并严重感染，无血液系统不良反应。

停用激素后生长情况：2例停用激素已超半年的患儿，其中1例男性8岁，停激素前身高133cm，位于P50～P75，停激素前6个月的时间身高无增长，停激素后6个月身高增加4cm；另1例男性患儿5岁，停激素前身高109cm，位于P3～P10，停用激素后6个月身高增长5.5cm。

2 讨论

幼年特发性关节炎是儿童时期较为常见的风湿性疾病，若未得到规范治疗或治疗无效，会导致骨侵蚀进展，生长迟缓，甚至致残。其以导致关节损害、致残、生长落后为特征，其中全身型幼年特发性关节炎（sJIA）是其中最严重的亚型，巨噬细胞活化综合征、淀粉样变性是与sJIA相关的2个潜在致死性并发症[13]。对该疾病发病机制研究，发现，活动期sJIA患儿体内的单核细胞产生大量IL-6，在关节液及血液中均有很高浓度IL-6。IL-6是调节免疫反应和炎性反应的一种多效性细胞因子，其在不同的靶细胞和靶器官发挥不同的生物效应， IL-6作用于肝脏能介导广泛的急相蛋白合成，包括C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、铁调素、 α1-抗糜蛋白酶，表现为全身炎症反应[14]。 IL-6从骨髓基质细胞释放时需要核因子（NF）-κB配体（RANKL）的受体激活因子表达，继而促进破骨细胞分化，从而导致全身性及关节周围的骨质疏松和关节破坏[7]；血清IL-6水平升高与影像学中关节破坏的严重度相关性极大。因此，阻断IL-6炎症信号通路，对于全身型JIA的治疗有相当的理论基础。托珠单抗是人源性抗IL-6受体的抗体，可同时阻断可溶性和跨膜性受体，从而竞争性抑制IL-6与IL-6Rs的结合，阻断这些受体所介导的细胞内信号转导通路。

自2005年起相继在日本及欧洲有研究显示，该药在对传统治疗效果欠佳的sJIA患儿获得满意效果，能快速减轻疾病活动[11,12]。于是托珠单抗在 2008 年正式开始在日本用于治疗sJIA，2011 年始在美国和欧洲应用。直至2013年出现在中国市场，国内对于其治疗难治性sJIA患儿缺乏中长期疗效数据。

本组6例难治性sJIA患儿在激素联合DEMARDs治疗效果欠佳的基础上采取了托珠单抗治疗，在初始治疗1周内炎症指标均能恢复正常，疗效显著，所有患儿均能迅速达到缓解。1例患儿在治疗过程中因感染导致疾病活动并合并巨噬细胞活化综合征，激素重新足量使用，放缓激素减量速度，目前疾病控制中。其余5例患儿在3至9个月的时间内减停激素。国外亦有研究显示，在接受生物制剂治疗的sJIA患儿仍有20%～25%发生巨噬细胞活化综合征[6]，尤其是在病毒感染之后。目前的研究显示托珠单抗似乎并不能阻止MAS的发生，在有些患者中托珠单抗甚至有可能会引起MAS，但具体的原因及机制尚不清楚。

在6例患儿托珠单抗治疗过程中，除有1例合并急性胃肠道感染，其余未合并严重感染。6例患儿中有3例出现轻度肝功能异常，其中1例是在发生MAS同时出现，不能除外疾病活动的原因，其余2例则在无疾病活动表现时出现，但该2例患儿从治疗初始由于经济原因，选用较小剂量托珠单抗（6mg/kg),且均同时服用MTX治疗，由于剂量较小亦未再进行相应剂量调整，之后肝功能恢复正常。托珠单抗III期临床试验的结果显示，联合MTX治疗发生肝功能损害的机率为6.5%，单独MTX治疗肝功能损害发生率为4.9%，而单独托珠单抗治疗的为2.1%[11]。所以，在托珠单抗联合DMARDs药物治疗时，需严密监测肝功能，并根据情况调整剂量或停药，然而该2例患儿出现肝功能损害是否与初期选择较小剂量相关，目前还不清楚，因为患儿出现肝功能损害时均未出现疾病活动，需在接下来的治疗中继续随访。

截止至2016年4月，6例患儿中有2例已停用激素半年以上，身高分别增长了4cm和5cm。2例在激素治疗期间身高均低于同年龄儿童2个标准差，且年增长速率缓慢。sJIA患儿的生长延迟可以有多方面的原因，一方面激素的长期使用限制生长；另一方面对难治性的患儿，炎症控制欠佳本身会促进破骨细胞的破骨作用，造成软骨及骨的进行性破坏。托珠单抗可以从上述不同方面改善生长迟缓状况。

本组结果充分肯定了托珠单抗在治疗难治性sJIA中的疗效，与国外的治疗经验一致。但由于经济原因多数治疗的可持续性不能保证。至今6例患儿中已有1例因难堪重负重新选择了激素、DMARDs和免疫抑制剂。因此，有必要寻求可信的临床指标动态监测，指导疾病缓解后的个体化地延长给药间隔。国外也有研究提出“机会窗口期”的假说[15]，认为相当一部分患儿在治疗后有机会停用生物制剂，但是目前缺乏足够样本量的前瞻性研究可证实该假说。本组托珠单抗治疗的患儿在近10个月的2周给药方案后，改为3周3个月后，延长至4周至今，偶尔逾期仍会有炎症指标反跳，反跳的时间间隔亦有延长；另外1例治疗9个月的患儿，现亦改为3周1次近3个月，未出现疾病反跳；另1例患儿因为经济原因，在急性诱导1个月后改为3周1次，激素及免疫抑制剂顺利减停，无反跳。这只是个别长疗程患儿中观察到的现象，是否适用于其他患儿尚不可知。所以，在后续研究中对度过治疗困难期，停用托珠单抗的患儿，加强随访并积累经验，为探寻适应国情的治疗方案提供理论依据。

综上所述，托珠单抗治疗难治性幼年特发性关节炎起效快，有效率高，安全性好，除轻度肝功能异常外，暂未观察到严重感染、乙型肝炎病毒或结核感染。中长期疗效肯定，对于生长的优势，有必要开展多中心的临床研究，寻找可信的实验室指标，指导临床个体化用药。当然，需要谨记的是，全身型幼年特发性关节炎的发病机制仍未明确，但越来越多的研究证实固有免疫在疾病发生发展中发挥重要作用，尤其是在合并巨噬细胞活化综合征的患者中存在炎症因子的瀑布式爆发。除了IL-6外，IL-1是另外一个重要的致炎因子，针对IL-1β的阻滞剂在北美和欧洲的应用也取得了满意效果，尤其是对难治性的患儿。所以，在对托珠单抗治疗欠佳的患者，IL-1β是另一个可供选择的有效药物[16]。

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Long term effect of tocilizumab on refractory systemic juvenile idiopathic arthritis

YAO Wen, SUN Li, LIU Haimei, SHI Yu, LI Guomin, ZHOU Lijun, XU Hong
(Department of Rheumatology, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ObjectiveTo summarize the treatment experience of refractory systemic juvenile idiopathic arthritis (JIA) by tocilizumab, and to explore the cost-effective treatment.MethodsThe clinical data of 6 pediatric patients with refractory systemic JIA treated by tocilizumab from 2014 to June 2016 were retrospectively analyzed in the aspects of course and effectiveness of tocilizumab, steroid reduction, adverse reaction, and growth.ResultsThe median age of the six patients (3 males and 3 females) was 6 years, and the course of disease were from 16 to 63 months. All patients were treated by other immunosuppressive agents or biological agents in addition to steroid and traditional anti-rheumatic drug therapy. The courses of tocilizumab treatment were from 7 to 26 months and the median time was 9.5 months. All 6 patients responded to tocilizumab and achieved the clinical remission at different time. After the induced remission, the interval of the treatment intervention was increased from 2 weeks up to 4 weeks in 3 cases, and no disease activity was observed. Except one case, another 5 cases reduced and stopped the use of hormones at 5.8 months after tocilizumab treatment. After hormones was reduced and discontinued, the growth was improved. All 6 patients had no serious adverse reactions.ConclusionsTocilizumab is safe and effective for patients with refractory JIAs. The steroid can be reduced in short time to improve growth. After remission is induced, the interval of the treatment intervention could be prolonged.

systemic juvenile idiopathic arthritis; tocilizumab; ef fi cacy

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.06.014

2016-09-22）

（本文编辑： 梁 华）

孙利 电子信箱： lillysun@263.net