肾移植患者合并用药对他克莫司血药浓度的影响

李明，宋艳，高雅婷，耿鑫，段金菊

（1．山西医科大学，山西 太原 030001；2．山西医科大学第二医院药学部，山西 太原 030001；3．山西医科大学药学院，山西 太原 030001）

肾移植患者合并用药对他克莫司血药浓度的影响

李明1，宋艳2，高雅婷3，耿鑫3，段金菊2

（1．山西医科大学，山西 太原 030001；2．山西医科大学第二医院药学部，山西 太原 030001；3．山西医科大学药学院，山西 太原 030001）

目的：探讨肾移植患者术后不同合并用药对他克莫司（FK506）血药浓度的影响。方法：回顾性收集我院2016年1-12月的126例肾移植患者的158例次血药浓度监测数据及患者一般生物学资料，按不同的合并用药分为四组，采用统计学SPSS 20.0软件和“M±QR”分析不同合并用药对血药浓度的影响。结果：四组患者一般生物学资料差异无统计学意义（P＞0.05）；患者中低于治疗窗范围的（＜5 ng/mL）15例，占9.5%；在治疗窗范围的（5～15 ng/mL）142例，占89.9%；高于治疗窗范围的仅有1例，占0.6%。在相同日服药剂量情况下，血药浓度的差异无统计学意义（P＞0.05）；术后时间相同阶段的情况下，四组之间FK506的血药浓度差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：合并使用地尔硫䓬和五脂胶囊等可提高FK506血药浓度，为患者节省费用，但在使用初期需密切监测其血药浓度。

他克莫司；肾移植；合并用药；血药浓度

他克莫司（FK506）属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI），它通过抑制T细胞活化与增殖发挥免疫抑制作用，其免疫抑制作用是环孢素A（CSA）的10～100倍，被改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）肾移植临床实践指南推荐作为肾移植术后的一线免疫抑制药物[1-2]。但此类药物价格昂贵，使患者每年不得不承担数万元的费用[3-4]，所以KDIGO指南还推荐了一些减少药品费用的策略，其中就明确提及可联合使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂来减少CNI的剂量；除指南推荐外，在临床上合用五酯胶囊来提高患者FK506血药浓度的情况也十分常见。本文旨在探讨肾移植术后不同合并用药对肾移植患者FK506血药浓度的影响，提高FK506疗效的同时减少患者的经济负担。

1 资料与方法

1.1 病例资料

回顾性收集2016年1-12月我院器官移植中心接受同种异体肾移植手术并且术后服用FK506的126例患者的158例次血药浓度监测数据及其患者的一般生物学资料、术后时间及其用药情况。其中男90例，女36例，年龄20～68岁，平均年龄（34.2±20.0）岁。

1.1.1 入选标准 肾移植术后服用FK506的患者，成年人（年龄＞18岁），生命体征平稳，肝功能实验室检查正常，术后空腹血糖正常。并记录患者性别、年龄、服药剂量、血药浓度及合并用药的详细资料。

1.1.2 排除标准 非肾移植患者，使用FK506不到1周和调整FK506剂量后使用不到3天及相关信息记录不全的患者。

1.2 免疫抑制药物基本治疗方案

所收集肾移植患者均采用FK506胶囊＋吗替麦考酚酯胶囊＋甲泼尼龙片三联免疫抑制方案。

1.3 减少药品费用方案

所收集肾移植患者在免疫抑制药物基本治疗方案基础上合用五脂胶囊和地尔硫䓬等提高FK506血药浓度的药物。

1.4 血药浓度监测方法

西门子Syva药物浓度分析仪（Viva-E），配套的Emit2000 FK506试剂盒、标准曲线和质控药盒，均为西门子医学诊断（EMIT）产品有限公司提供。采用均相酶扩大免疫分析法测定FK506血药浓度。

1.5 血药浓度判定标准

根据FK506（安斯泰来制药有限公司）说明书，肾移植患者术后1个月内目标全血谷浓度为6～15 ng/mL，第2～3个月为8～15 ng/mL，第4～6个月为7～12 ng/mL，6个月后为5～10 ng/mL并维持。参考说明书及其他文献[5]，本研究判定FK506谷浓度5～15 ng/mL在治疗窗范围。

1.6 统计方法

将数据录入SPSS 20.0软件进行统计描述及统计分析。定量资料不服从正态分布，结果描述采用“中位数±四分位数间距”（M±QR）表示。患者一般生物学资料及血药浓度的组间差异比较采用Kruskal-Wallis检验进行统计分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般生物学资料

在158例次FK506血药浓度监测数据中，合并使用五脂胶囊组30例，合并使用地尔硫䓬组51例，同时合并使用五脂胶囊和地尔硫䓬组48例，未合用明显提高FK506浓度的药物组29例。采用Kruskal-Wallis检验对不同组间一般生物学资料进行分析，结果显示，四组患者性别、年龄、体质量、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）均无统计学差异（P＞0.05）。四组患者的一般生物学资料见表1。

表1 四组患者一般情况比较

2.2 全血FK506浓度测定值分布

在158例次FK506血药浓度监测数据中，低于治疗窗范围的（＜5 ng/mL）15例，占9.5%；在治疗窗范围的（5～15 ng/mL）142例，占89.9%；高于治疗窗范围的仅有1例，占0.6%。见表2。

2.3 不同服药剂量下FK506血药浓度

全部研究对象的血药浓度不服从正态分布，采用“M±Q”表示。采用Kruskal-Wallis检验对合并使用五脂胶囊组、合并使用地尔硫䓬组、同时合并使用五脂胶囊和地尔硫䓬组以及未合用明显提高FK506浓度药物组的FK506血药浓度进行分析，结果显示，在相同日服药剂量情况下，四组之间血药浓度的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4 术后不同时间的FK506血药浓度

采用Kruskal-Wallis检验对合并使用五脂胶囊组、合并使用地尔硫䓬组、同时合并使用五脂胶囊和地尔硫䓬组以及未合用明显提高FK506浓度的药物组的FK506血药浓度进行分析，结果显示，术后时间相同阶段的情况下，四组之间FK506血药浓度的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 四组患者全血FK506浓度测定值分布

表3 四组患者不同服药剂量下FK506血药浓度

表4 四组患者术后不同时间的FK506血药浓度

3 讨论

FK506为肾移植患者术后抗排异反应的一线用药，需终身服用，为了减轻患者的经济负担，临床上常联用一些价格低廉的药物以提高FK506的血药浓度。FK506普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为CYP3A4和CYP3A5[6-7]，理论上联合使用CYP3A代谢酶抑制剂如抗真菌药（氟康唑、酮康唑、伊曲康唑）、抗高血压药（尼伐地平、硝苯地平、地尔硫䓬）、激素（可的松、孕二烯酮、炔雌醇等）以及奥美拉唑、西咪替丁、红霉素等均可以减慢FK506的代谢而不同程度的引起其血药浓度增加。但是化学药物如三唑类抗真菌药物和激素等因毒副作用太大往往不被采用。临床上常使用的是KDIGO指南上推荐的非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂，以及在我国临床上常用的五味子提取物（五酯胶囊、五酯片等）。国内外研究表明合用地尔硫䓬可提高FK506的血药浓度[8-9]；五味子提取物是一味保肝药，无明显的毒副作用且价格低廉，二者联用可显著提高FK506的药物浓度，这也得到了人体试验[10-12]和动物实验[13]的验证。本研究共收集肾移植术后服用FK506的126例患者的158例次血药浓度监测数据。合并使用地尔硫䓬或（和）五酯胶囊的共有129例次，29例次未合并使用上述药物。旨在分析合用与不合用提高FK506浓度的药物组之间FK506浓度的差异以及合用不同药物组之间FK506浓度的差异。

FK506的血药浓度与患者的年龄、性别、体质量指数、遗传基因等人口生物学因素有关[14-15]。本研究在确定了年龄、性别、体质量及肝功能这些因素无差异的情况下，对比了合并使用五脂胶囊组、合并使用地尔硫䓬组、同时合并使用五脂胶囊和地尔硫䓬组以及未合用明显提高FK506浓度的药物组四组之间FK506血药浓度的差异。结果显示，在相同日服药剂量情况下，四组之间FK506血药浓度的差异无统计学意义（P＞0.05）。按理论，合并提高FK506浓度的药物组的FK506药物浓度应该高于未合并使用组，原因可能是未合并使用组的样本例数少；其次从表4可以看出132例次（83.5%）血药浓度监测数据都是肾移植术后6个月的患者，此阶段的患者服药情况已相对稳定，血药浓度基本已调整至目标范围。但从表3中可见，在未合用明显提高FK506浓度的药物组，仅有1例患者服药剂量＜4 mg/d，95.6%的患者服药剂量需要达到4～8 mg/d；而在合用五脂胶囊组有53.3%以上的患者、合用地尔硫䓬组中9.8%的患者和同时合用五酯胶囊和地尔硫䓬组中25%的患者服药剂量在4 mg/d以下。确实显示合并这些药物可减少FK506的用量，从而减轻患者经济负担。与文献报道[3,16-17]一致。从表3中还可看出合用提高FK506浓度的药物组仍有4例患者需要服药剂量在8 mg/d以上，这可能是与患者的CYP3A基因突变有关，导致药物的快代谢而致。

虽然合并使用地尔硫䓬和五脂胶囊等可以提高FK506血药浓度的药物可减少FK506的用药剂量同时减少患者经济负担，但要特别警惕的是血药浓度过高所引起的明显毒性（肾毒性、中枢神经毒性、心脏毒性、肝脏毒性、增加肿瘤及感染的风险性）[18-19]，尤其在合并用药初期必须密切监测FK506的血药浓度。如果谷浓度超出治疗窗上限，需及时更改治疗策略。

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本文编辑：张钰

Influence of Drug Combination on Concentration of Tacrolimus in Blood of Patients with Renal Transplant

Li Ming1, Song Yan2, Gao Ya-ting3, Geng Xin3, Duan Jin-ju2
(1. Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001, China; 2. Department of Pharmacy, The Second Hospital of Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001,China; 3. College of Pharmacy, Shanxi Medical University, Shanxi Taiyuan 030001, China)

Objective：To investigate the influence of different drug combination on concentration of tacrolimus (FK506) in blood of patients with renal transplant. Methods：The 158 test results of FK 506 concentration in blood of 126 patients with renal transplant in The Second Hospital of Shanxi Medical University from January to December 2016 as well as the general biological information of patients were collected retrospectively, divided into four groups according to the drug combinations, and analyzed for the influence on tacrolimus concentration in blood by using SPSS 20.0 software and median-interquartile range (M±QR). Results：The general biological information of patients in four groups showed no statistical difference (P＞0.05). The tacrolimus concentration in blood of 15 patients (9.5%) were lower than the range of therapeutic window (＜5 ng/mL), while those in 142 patients (89.9%) were in the range of therapeutic window (5～15 ng/mL), and that in only one patient (0.6%) was higher than the range of therapeutic window. The blood drug concentrations of patients treated with drugs at the same daily dosages showed no statistical difference (P＞0.05). The tacrolimusin concentrations in blood of patients at the same postoperative stages showed no statistical significance (P＞0.05). Conclusion：The combination of diltiazem with five fat capsules increased the FK506 concentration in blood, which decreased the cost. However, the FK506 concentration in blood should be monitored strictly, especially at the early stage of administration.

Tacrolimus; Kidney Transplant; Drug Combination; Blood Drug Concentration

R699.2

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.04.011

2017-03-23

李明，男，硕士，药师。研究方向：临床药学。E-mail：308893013@qq.com

段金菊，女，博士，主任药师。研究方向：细菌耐药研究。E-mail：duanjinju@163.com