5-羟色胺再摄取抑制剂合并甘麦大枣汤治疗抑郁症的随机对照研究

朱文娴，王群松，季向东，袁国桢

·论著·

5-羟色胺再摄取抑制剂合并甘麦大枣汤治疗抑郁症的随机对照研究

朱文娴，王群松，季向东，袁国桢

抑郁症是一种高致残率的精神疾病，一项关于2010年全球疾病负担的研究[1]表明，抑郁障碍已成为造成伤残损失健康生命年的第二大原因。尽管近20年来抗抑郁药的研发取得了不少进展，但仍对近1/3的患者疗效欠佳[2]。虽然锂盐、甲状腺素、新型抗精神病药等都可作为抗抑郁增效剂，但同时也易增加不良反应[3]。研究发现不少中药也具有抗抑郁作用，有学者汇总了现代用于治疗抑郁症的所有中药方剂，发现310首方剂中，基于甘麦大枣汤加减者多达46首[4]，表明该方剂具有重要的抗抑郁价值。虽然荟萃分析发现单独使用该方的疗效并不优于常规抗抑郁药[5]，然而两者联合使用却能提高疗效，甚至还能降低药物的不良反应[6]。但值得注意的是，现有研究多以卒中后抑郁症、更年期抑郁症等特殊类型的患者为对象[7-10]，这势必限制了研究结果的普适性。此外，合用甘麦大枣汤时，对精神科西药的使用有无影响，这也值得研究；但目前尚未见相关报道。为此，本研究采用随机对照研究的方式，验证甘麦大枣汤联合选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(SSRIs)对普通成年抑郁症患者的疗效及安全性，探索其对临床用药的影响。

1 对象和方法

1.1 对象

招募自2012年8月至2015年1月在无锡市精神卫生中心住院的抑郁症患者。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)中抑郁症诊断标准[11]；汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)总分>20分；②年龄18～45岁，中国汉族居民；③入组前2周内未服用过抗抑郁药；④无脑器质性疾病或严重躯体疾病史，无精神活性物质滥用史。排除标准：①符合CCMD-3中关于抑郁症诊断标准以外的其他诊断；②最近1个月内接受过无抽搐电休克治疗者；③女性患者存在持续3个月以上潮热、出汗、情绪波动等绝经相关症状，且改良Kupperman评分>15分[12]；④产后1年以内或哺乳期妇女；⑤已知对SSRIs或甘麦大枣汤成分过敏者。

本项目经由无锡市精神卫生中心伦理委员会审核批准，入组前征得受试者本人同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 分组及一般资料 根据以上标准，最终共纳入68例，通过查随机数字表方法，随机分成研究组33例和对照组35例。研究组：男11例，女22例；平均年龄(31.58±4.60)岁；平均受教育年限(11.00±3.49)年；平均病程(21.12±8.20)月；平均复发次数(1.90±0.98)次。

对照组：男11例，女24例；平均年龄(32.40±4.15)；平均受教育年限(10.34±3.56)；平均病程(19.14±9.73)月；平均复发次数(1.88±1.04)次。两组年龄(t=-0.777)、性别(χ2=0.867)、受教育年限(t=0.768)、病程(t=0.904)及复发次数(t=0.093)比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2.3 临床评定方法 ①量表评定：分别于治疗前及治疗6周后采用HAMD-24评估患者的抑郁程度，评分越高抑郁程度越重；并在治疗末采用Asberg不良反应量表(SERS)评估药物不良反应情况，评分越高代表不良反应越重。所有临床评估均由同1名主治医师进行评定，并将受试的分组情况对该评定者施盲。②SSRIs使用强度评定：比较两组SSRIs使用情况时，先参照WHO所推荐《抗菌药物使用强度》(http://www.whocc.no/)的计算方法计算出两组SSRIs的使用强度：首先，将药物说明书所规定的用于治疗抑郁症时的每日最高剂量作为限定日剂量(DDD)，分别为氟西汀60 mg/d、帕罗西汀60 mg/d、舍曲林200 mg/d、氟伏沙明300 mg/d、西酞普兰60 mg/d、艾司西酞普兰20 mg/d，然后，计算出每例患者研究周期内所用SSRIs的强度(SUD)：SUD=SSRI总用量/(该种SSRI的DDD×用药天数)，最后分别计算出两组的SSRIs平均使用强度，即该组受试SUD之和/该组总人数。因BDZ仅按需使用，且其用于助眠或抗焦虑时的剂量通常远低于说明书规定的最高剂量，故只对两组使用BDZ的人数和平均使用人次进行比较。

1.2.4 统计学方法 所有数据均通过SPSS 17.0进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示；同组比较采用配对样本t检验，两组间比较采用独立样本t检验；当不满足方差齐性检验时采用校正的t检验(t)；计数资料比较采用χ2检验。取α=0.05，所有统计检验均为双侧检验。

2 结果

2.1 两组治疗前后HAMD评分比较

两组患者均无脱落病例。两组在治疗前HAMD总分及各因子分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗6周后，两组HAMD总分及各项因子评分较治疗前显著降低(P均<0.05)。以治疗前后评分差值为因变量、治疗前评分为协变量，进行协方差分析发现，研究组HAMD焦虑/躯体化、睡眠障碍、绝望感因子分及总分显著低于对照组(P均<0.01)。见表1。

2.2 两组SSRIs、BDZ用药情况及不良反应比较

两组使用的SSRIs包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾司西酞普兰等5种，均无使用氟伏沙明者，两组在SSRIs种类构成上差异无统计学意义(P>0.05)。研究组SSRIs平均使用强度低于对照组(P=0.042)。治疗6周内，研究组共有25例患者使用了BDZ，对照组共有28例患者使用了BDZ，主要包括劳拉西泮、阿普唑仑、地西泮和氯硝西泮，两组使用BDZ的人数比较差异无统计学意义(P=0.673)，但研究组的BDZ平均使用人次显著低于对照组(P=0.001)。见表2。两组常见不良反应包括口干、便秘及恶心不适，多于治疗初期，均能耐受，无需特殊处理可自行减轻或消失。治疗6周后，两组SERS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组治疗前后HAMD评分比较

注：与治疗前比较，*P<0.05

表2 两组SSRIs、BDZ使用情况及不良反应比较(例数

注：F(氟西汀)，P(帕罗西汀)，S(舍曲林)，C(西酞普兰)，EC(艾司西酞普兰)；a为研究组(n=25)，对照组(n=28)

3 讨论

甘麦大枣汤是养心安神的代表方，主治脏躁诸症[13]；与当今西医中的神经官能症、围绝经期综合征大致相对应。不少研究[14-15]已证实该方对上述疾病具有肯定的效果。以往也有研究[7-10]报道了该方的抗抑郁效果，然而大多以中风后抑郁、产后抑郁、更年期抑郁等特殊人群作为研究对象。本研究排除了上述躯体问题或共病状况，以普通成年抑郁症患者为研究对象，发现这些患者在接受SSRIs治疗时，甘麦大枣汤也具有抗抑郁增效作用，且可能减少临床上SSRIs及BDZ的用量，这为该方剂作为抗抑郁增效剂的有效性与安全性提供了新的证据。尽管最近的一项荟萃分析[6]表明，与单用抗抑郁剂相比，联用甘麦大枣汤的治疗有效率并无明显优势，但该结果涵盖了所有种类的抗抑郁剂，且纳入研究间的异质性很高。当仅对与SSRIs联用的研究进行单独分析时，纳入研究间的异质性明显降低，且发现联用组疗效显著优于对照组。这与本研究的结果相符，提示甘麦大枣汤和SSRIs具有配伍优势。本研究还发现，研究组在HAMD焦虑/躯体化和睡眠障碍两项因子分的改善幅度明显优于对照组，这与甘麦大枣汤养心安神的功效相一致[13]。提示其尤其适用于焦虑、躯体不适感和(或)睡眠障碍明显的抑郁症患者。BDZ是临床上减轻焦虑、改善睡眠的常用药物，然而长期大量使用容易产生依赖等不良反应，甚至还可能增加自杀风险。本研究发现，研究组的BDZ平均使用人次明显低于对照组，这可能得益于联合甘麦大枣汤在改善焦虑、睡眠障碍方面的功效。在不良反应方面，尽管有研究[16]报道联用甘麦大枣汤能够减轻常规抗抑郁剂的不良反应，并得到了荟萃分析[6]结果的支持。但本研究中两组不良反应差异无统计学差异，这可能与两组的不良反应都较少有关，但鉴于研究组的SSRIs平均使用强度和BDZ平均使用人次均显著低于对照组，这势必有利于降低与药物剂量相关的不良反应发生风险。

中医学认为“郁证”是由于情志不舒、气机郁滞所致，肝失疏泄、脾失健运、心失所养、脏腑阴阳气血失调是郁证的主要病机[17]。甘麦大枣汤中小麦甘凉，能养肝补心、除烦安神，为君药；甘草甘平，能补养心气、和中缓急，为臣药；大枣甘温，能益气和中、润燥缓急，为佐药。三药合用，则甘润平补，具有养心安神、和中缓急之功效，从而对郁证有效[13]。从西医学的角度来看，脑内5-HT、去甲肾上腺素(NE)等单胺类神经递质功能低下和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能亢进是目前最为公认的抑郁症生物学机制[18]。动物实验发现，经过连续喂服甘麦大枣汤的抑郁症模型大鼠，其脑内的5-HT和NE浓度显著升高[19]，而且可降低促肾上腺皮质激素(ACTH)、血清皮质酮(CORT)浓度从而抑制HPA轴的过度亢进[20]；临床研究也有类似的发现[10]。此外，研究[21]发现许多含黄酮类化学成分的中草药是单胺氧化酶的抑制物；动物实验[22]表明甘草的主要活性成分甘草素和异甘草素具有单胺氧化酶A非竞争性抑制作用及单胺氧化酶B混合竞争性抑制作用；以上都可能是甘麦大枣汤具有抗抑郁作用的药理机制。

本研究存在一定的不足：首先，受条件限制未能采用甘麦大枣汤的模拟剂作为对照，因此无法排除安慰剂效应对研究结果的影响。其次，未对抑郁症患者进行辨证分型，故尚不知SSRIs联合甘麦大枣汤对不同证型抑郁症的疗效差异。另外，本研究针对SSRIs这一类药物而非特定的一种抗抑郁剂，在统计分析时假定所涉及的5种抗抑郁剂在说明书最高剂量时的等效，这也可能造成一定的偏倚。

总之，本研究以非更年期、非产后、非卒中后的抑郁症患者为研究对象，发现甘麦大枣汤对SSRIs抗抑郁具有增效作用，尤其对改善焦虑、躯体化及睡眠障碍等症状具有优势，其不增加不良反应，且可能减少药物的用量，这显示甘麦大枣汤作为抗抑郁增效剂的独特优势，值得进一步研究。

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A randomized controlled study of selective serotonin reuptake inhibitors combined with Ganmai Dazao decoction in the treatment of depression

ZHUWen-xian,WANGQun-song,JIXiang-dong,YUANGuo-zhen.

WuxiMentalHealthCenterAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity，Wuxi214151，China

Objective：To explore the influence of Ganmai Dazao (GMDZ) decoction on the efficacy and usage of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) for the treatment of major depressive disorder (MDD). Method：Sixty-eight patients with MDD were randomly allocated into two groups,of whom 33 to the trial group (treated with Ganmai Dazao Decoction combined with SSRIs) and 35 to the control group (treated with SSRIs).The Hamilton depression rating scale (HAMD,24 items version) was evaluated for each participant at the baseline and after 6-week treatment.The average using density (AUD) of SSRIs,as well as the average using frequency (AUF) of benzodiazepines (BDZ) in both groups was calculated.The Asberg rating scale for side effects (SERS) was assessed at the end of 6-week treatment. Results：There was no difference in either total HAMD score or any factor score between the two groups at the baseline (allP>0.05).After 6-week treatment,all these scores decreased significantly in both groups (allP<0.05),and the total HAMD score as well as the "anxiety/somatization","sleep disorder" and "hopelessness" factor scores of the trial group was significantly lower than that of the control group (F=10.90，9.302，8.698，7.940;allP<0.05).Both the AUD of SSRIs and the AUF of BDZ were significantly lower than those of the control group (t=-2.071,P=0.042;t=-3.44,P=0.001).There was no significant difference in the SERS scores between the two groups (t=-0.889,P=0.377). Conclusion：GMDZ decoction has a synergistic effect on SSRIs for the treatment of MDD without increasing side effects,and the combination use of GMDZ decoction may contribute to reduce the dosages of SSRIs and BDZ.

Ganmai Dazao decoction； major depressive disorder; selective serotonin reuptake inhibitors； benzodiazepines

无锡市科技支撑计划项目(CSE01N1233)

214151 江苏，南京医科大学附属无锡精神卫生中心

袁国桢，E-Mail:wxmhcvip@163.com

R749.4

A

1005-3220(2017)03-0171-04

2016-09-29

2017-01-23)