超敏C反应蛋白水平对2型糖尿病患者动脉僵硬度的影响

刘 晖 李志芳 陈朔华 安莎莎 王 洋 吴寿岭

(河北联合大学附属开滦总医院感染内科，河北 唐山 063000)

超敏C反应蛋白水平对2型糖尿病患者动脉僵硬度的影响

刘 晖 李志芳1陈朔华2安莎莎1王 洋1吴寿岭2

(河北联合大学附属开滦总医院感染内科，河北 唐山 063000)

目的 探讨超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平对2型糖尿病(T2DM)患者动脉僵硬度的影响。方法 采用前瞻性队列研究，在开滦集团2006～2007年参加健康体检的101 510例职工中随机分层抽取5 852例进行统一问卷调查及血液生物化学检查，符合入选标准者5 440例。于2010～2011年度进行第3次健康体检并测量臂踝脉搏波传导速度(baPWV)作为评价动脉僵硬度的指标，选择其中655例T2DM患者作为研究对象，最终纳入统计分析的有效数据为586例。依据2010～2011年健康体检时hs-CRP浓度将研究人群分为3组，对影响baPWV的相关因素进行多因素线性回归分析及多因素Logistic回归分析。结果 ①T2DM患者hs-CRP<1 mg/L(n=205)、1～3 mg/L(n=243)、>3 mg/L(n=138)各组平均baPWV分别为1 792.02 cm/s，1 793.90 cm/s，1 803.21cm/s(P=0.966)；baPWV≥l 400 cm/s各组检出率分别为82.0%，85.6%，85.5%(P=0.518)；②在校正其他因素后的多元线性回归分析中，lg_hs-CRP与baPWV无线性关系(P=0.401)；③影响baPWV的多因素Logistic回归分析显示：与hs-CRP<1 mg/L组相比，1～3 mg/L组、>3 mg/L组其OR值分别为1.33(95%CI0.71～2.49)、1.18(95%CI0.56～2.48)。结论 随着hs-CRP浓度的升高，T2DM患者baPWV无明显增加，hs-CRP水平对T2DM患者动脉僵硬度无影响。

超敏C反应蛋白；2型糖尿病；动脉僵硬度；臂踝脉搏波传导速度

2型糖尿病(T2DM)患者发生心脑血管事件的风险明显增加，且动脉病变更广泛、更严重〔1，2〕，其基本病变之一是大血管壁变硬。臂踝脉搏波传导速度(baPWV)作为评价大动脉僵硬度的指标已被广泛采用。研究证实炎症反应贯穿动脉硬化的形成过程〔3〕，超敏C反应蛋白(hs-CRP)是炎症反应的可靠指标〔4〕，可能同时参与动脉粥样硬化及动脉僵硬度增加的病理过程。前期研究也发现基线hs-CRP浓度与baPWV呈正相关〔5〕；Oh等〔6〕研究表明，在患有代谢综合征的女性人群中，血清hs-CRP是影响baPWV的独立危险因素，且baPWV随着hs-CRP浓度的升高而加快。T2DM患者是高危人群，关于hs-CRP是否影响糖尿病患者的动脉僵硬度目前尚缺乏相关性研究。为此本文依据开滦研究〔7〕资料分析不同hs-CRP水平对T2DM患者动脉僵硬度的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2006年6月至2007年10月和2008年6月至2009年10月由开滦总医院及所属分院开滦林西医院、开滦赵各庄医院、开滦唐家庄医院、开滦范各庄医院、开滦吕家坨医院、开滦荆各庄医院、开滦林南仓医院、开滦钱家营医院、开滦马家沟医院、开滦建设医院共11家医院参加，为开滦在职及离退休员工分别进行了2次健康查体。2009年12月，由首都医科大学附属天坛医院脑卒中临床实验研究中心的人员，在参加开滦集团2006～2007年度健康体检的职工中，根据2005年全国1%人口抽样调查所得的40岁以上全国人口性别和年龄的比例〔8〕，按照每2岁一个年龄段按比例分层随机抽取开滦集团职工作为观察人群，于2010年6月至2011年6月对该观察人群进行第3次查体。在抽取的5 440例中，符合T2DM诊断者为655例，其中hs-CRP数据缺失者19例，hs-CRP>10 mg/L者28例，2010～2011年度体检时baPWV数据缺失者22例。586例纳入分析，男390例，平均年龄(60.08±12.38)岁；女196例，平均年龄(57.98±9.95)岁。根据hs-CRP水平分为3组：hs-CRP<1 mg/L组、1～3 mg/L组、>3 mg/L组。随hs-CRP浓度升高，体重指数(BMI)、总胆固醇(TC)、lg甘油三酯(TG)逐渐升高(P<0.05)，心率(HR)、收缩压(SBP)、空腹血糖(FBG)、吸烟及饮酒例数各组间无差异(P>0.05)，表1。

表1 T2DM患者不同hs-CRP分组人群一般资料比较

与<1 mg/L组比较：1)P<0.05；与1～3 mg/L组比较:2)P<0.05

1.2 纳入标准及排除标准 纳入标准：①年龄≥40岁；②认知能力无障碍，能独立完成问卷者；③同意参加本项研究者；④FBG≥7.0 mmol/L，或 FBG<7.0 mmol/L 但既往已被确诊为T2DM并使用降糖药物者(根据1999年WHO糖尿病的诊断标准)。排除标准：①既往有缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作(不包括腔隙性脑梗死)及心肌梗死病史者；②身体残疾不能接受该项检查者；③2010年6月至2011年6月健康体检hs-CRP、baPWV数据缺失者及hs-CRP>10 mg/L被认为存在潜在急性炎症、感染或急性创伤者。

1.3 检查内容

1.3.1 一般资料的收集及人体测量 见本课题组原研发文献〔5〕。

1.3.2 baPWV测定 检查前分别记录患者的年龄、性别、身高、体重，采用欧姆龙健康医疗(中国)有限公司生产的BP-203 RPE Ⅲ网络化动脉硬化检测装置采集baPWV数值，通过网络连接，直接读取数据。检查室室温保持22℃～25℃，测量前嘱受试者禁止吸烟，休息5 min以上，测量开始时受试者保持安静，取去枕平卧位，双手手心向上置于身体两侧，把四肢血压袖带缚于上臂及下肢踝部，上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，袖带下缘距肘窝横纹2～3 cm，下肢袖带气囊标志位于下肢内侧，袖带下缘距内踝1～2 cm，连接好肢体导联心电图(ECG)电极，并将1个心音图(PCG)传感器放置在心电图胸导V4的位置上，4个袖带同时充放气，监测ECG和PCG。每位受试者重复测量2次，取第2次数据作为最后结果。依据美国心脏病学会医学科学报告(1993年)的判断标准，baPWV<1 400 cm/s提示周围动脉硬度正常；baPWV≥1 400 cm/s提示周围动脉硬化，采用左、右两侧baPWV中较大值进行数据分析。

1.3.3 实验室相关检查 研究对象均空腹8 h以上，上午7：00～9：00采集肘静脉血5 ml于乙二胺四乙酸(EDTA)真空管内，在室温下经3 000 r/min离心10 min，取上层血清在4 h内检测TC、TG、FBG及hs-CRP。血清hs-CRP水平测定采用免疫比浊法，所用试剂为日本关东化学株式会社生产。2006～2009年经卫生部评价本实验室检测CRP的PT值均为100%；而且对于每个实验标本我们每天各测定2次，2次测定至少间隔2 h，共测20 d，并分析其测量精密度，结果显示批内变异系数(CV)为6.53%，批间CV为4.78%，日间CV为6.61%，总CV为9.37%。采用氧化酶法测量TC，试剂由上海名典生物工程公司提供，CV<10%。血糖测量采用己糖激酶法，由中生北控生物科技股份公司提供所用试剂，CV<2%。采用日立7600型全自动生物化学仪进行以上分析。操作由专业检验师进行严格按照试剂说明书进行，随批质控。

1.4 统计学方法 2006～2007年和2008～2009年的体检数据经各医院终端录入后通过网络上传至开滦总医院计算机室服务器，建成Oracle 10.0数据库。2010～2011年数据资料由首都医科大学附属天坛医院卒中临床实验和研究中心的人员双录入，并由开滦总医院心血管实验室人员核实，建立Epidata数据库，应用SPSS 13.0统计软件进行t检验或单因素方差分析，多因素线性回归及Logistic回归分析。

2 结 果

2.1 研究人群baPWV检测情况 586例观察对象中，baPWV均值为(1 795.44±401.49)cm/s，其中男性baPWV均值为(1 812.64±421.09)cm/s，女性baPWV均值为(1 761.20±357.88)cm/s，<1 mg/L组、1～3 mg/L组、>3 mg/L组的平均baPWV比较无差异(P>0.05) 。baPWV≥1 400 cm/s检出率，各组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2 影响baPWV的多元线性回归分析 以baPWV为因变量，以lghs-CRP、年龄、性别、SBP、HR、FBG、BMI、lgTG为自变量，用多元线性回归分析lghs-CRP对T2DM患者baPWV的影响。结果显示：在T2DM患者中，lghs-CRP与baPWV无关(β=-0.026，P=0.401)，年龄、SBP、HR与baPWV呈线性相关(P<0.001)，见表3，年龄每增长1岁，baPWV增加16.383 cm/s；SBP每增加1 mmHg，baPWV增加7.968 cm/s；HR每增加1次/min baPWV增加7.730 cm/s。

表2 T2DM患者不同hs-CRP分组人群baPWV的比较

表3 影响T2DM患者baPWV的多元线性回归分析

模型1：R2=0.002；模型2：R2=0.298；模型3：R2=0.528

2.3 影响baPWV的Logistic回归分析 以baPWV作为因变量(baPWV<1 400 cm/s赋值为0，baPWV≥1 400 cm/s赋值为1)，hs-CRP分组作为自变量，以hs-CRP<1 mg/L组为对照组，采用多因素Logistic回归分析不同hs-CRP水平对T2DM患者baPWV的影响。校正年龄、性别、SBP、HR、BMI、FBG、lgTG、吸烟等因素后，在T2DM患者中hs-CRP增加不是baPWV≥1 400 cm/s的危险因素，与对照组相比，1～3 mg/L组、>3 mg/L组的OR值分别为1.33(95%CI0.71～2.49)、1.18(95%CI0.56～2.48)；进一步按照性别分层后(男性赋值为1，女性赋值为2；从不吸烟和已戒烟的赋值为1，偶尔吸烟和经常吸烟的赋值为2)，在男性及女性人群中hs-CRP 也不是baPWV≥1 400 cm/s的危险因素，而年龄、SBP、HR均成为baPWV≥1 400 cm/s的危险因素，见表4。

表4 影响T2DM患者baPWV的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

T2DM患者大血管疾病的患病风险是非糖尿病患者的2～4倍〔2〕，而大血管并发症又是导致T2DM患者死亡的最主要原因。PWV是评价动脉僵硬度的指标，其可靠性已得到广泛认可〔9，10〕。边涛等〔11〕研究表明，T2DM合并高血压患者hs-CRP与baPWV同时增高，且二者呈正相关，但目前关于不同hs-CRP水平对T2DM患者baPWV的影响研究却鲜见报道。 本研究显示：校正年龄、性别、SBP、HR、BMI、FBG、lgTG、吸烟等因素后，在总人群中hs-CRP增加不是baPWV≥1 400 cm/s的危险因素。关于hs-CRP水平与动脉僵硬度的关系，本课题组高明等〔5〕提出随着基线hs-CRP浓度的增高，baPWV逐渐增加；血清hs-CRP>3 mg/L是总人群baPWV增加的独立危险因素，在男性人群中更显著。Tomiyama等〔12〕研究报道在健康日本男性人群hs-CRP与PWV的关系，表明当hs-CRP升高时PWV也随之升高，它们可能是心血管动脉粥样硬化的独立预测因子，Kim等〔13〕也发现在非糖尿病的高血压患者hs-CRP与动脉僵硬度的显著相关性。日本学者做过T2DM患者hs-CRP与动脉僵硬度的相关研究〔14〕，发现hs-CRP水平在0.3～1.0 mg/dl组(n=55)与<0.3 mg/dl组(n=46)相比较动脉僵硬度增加，baPWV是T2DM患者hs-CRP的独立预测因子，而我们通过研究证实在T2DM患者hs-CRP水平与动脉僵硬度无影响，与以上研究结果有所不同，考虑与其样本量不同相关。

本研究还发现，年龄、SBP、HR对baPWV的影响均有统计学意义，是T2DM患者动脉僵硬度增加的独立危险因素。随年龄增长，高血压及高血糖的长期作用，动脉管壁结构发生改变，胶原纤维增生，动脉僵硬度增加，血管弹性下降。SBP增高致动脉弹性降低，与向小平等的研究一致〔15〕。国外的流行病学研究资料也提出，在非糖尿病人群，血清hs-CRP水平同许多致混因素如年龄、SBP、HR、BMI等均是baPWV增加的有意义的独立预测因子〔13，16〕，我们的回归分析结果显示，在T2DM人群，年龄、SBP、HR成为baPWV的危险因素，而hs-CRP水平和BMI与baPWV的增加则无统计学意义。

本研究表明：T2DM患者baPWV≥1 400 cm/s检出率明显高于普通人群，本课题组以前的研究在对进行健康体检的4 651例普通人群按照同样的hs-CRP分组统计结果显示：baPWV≥1 400 cm/s各组检出率分别为55.1%，64.8%，72.1%〔5〕，这与以往国内的研究结果相同〔17〕。国外Li 等〔18〕研究也证实在校正了年龄、性别、BMI、腰臀比、SBP、吸烟、饮酒等诸多影响因素后，糖耐量受损和新诊糖尿病个体动脉僵硬度明显增加。2013年，日本一项研究也提出，在普通人群，FBG水平在95～125 mg/dl即引起baPWV值的增加，进而影响动脉僵硬度〔19〕。

综上所述，T2DM患者动脉僵硬度增加，hs-CRP水平对该类观察人群动脉僵硬度无影响，年龄、SBP、HR是T2DM患者动脉僵硬度增加的独立危险因素。因此对于T2DM患者积极控制心率、血压、血糖，可有效预防动脉硬化，减少DM大血管并发症，提高生活质量。

本研究的不足：仅依据2010～2011年度健康体检单次空腹血糖水平及既往糖尿病史筛选出的T2DM患者，未进行口服葡萄糖耐量试验，很可能影响研究结果的准确性，但是世界卫生组织认为在大规模的流行病学研究中可以使用一次FBG结果，且国内外许多大规模研究〔20，21〕均采用此法而进行的糖尿病诊断。本研究人群是北方中老年职业人群，结果不能外延到普通人群；且该研究人群可能合并冠心病，高血压或血脂异常，正在服用降糖、降压或调脂药物治疗，尚未能排除该类患者服用以上药物对研究结果的影响。但是，本研究样本量较大，队列研究固定，仍有重要的参考价值。

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〔2016-01-12修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

吴寿岭(1960-)，男，主任医师，硕士生导师，博士，主要从事心脑血管疾病防治研究。

刘 晖(1975-)，女，主治医师，硕士，主要从事糖尿病及并发症研究。

R587.1

A

1005-9202(2017)11-2707-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.047

1 河北联合大学研究生院 2 河北联合大学附属开滦总医院心内科