局部复发性骨肉瘤临床治疗疗效的系统文献分析

王文剑 于秀淳

局部复发性骨肉瘤临床治疗疗效的系统文献分析

王文剑 于秀淳

目的分析局部复发骨肉瘤 ( local recurrent osteosarcoma ) 患者的流行病学特征及局部复发后手术方式、化疗方案对其生存率的影响，探讨骨肉瘤局部复发后的临床治疗策略。方法数据库检索“骨肉瘤 Osteosarcoma；肿瘤复发，局部 Neoplasm Recurrence，Local；综述 Review”，共检索出 1184 篇文献。经阅读摘要、全文二次筛选出 20 篇文献。将局部复发性骨肉瘤患者作为研究对象，删除重复报告的病例；收集每例入选患者的性别、年龄、发病部位、局部复发后生存率、首次手术方式、术前术后化疗方案、局部复发后手术方式及二线化疗方案、影响生存率的因素等。最后进行统计学分析。结果筛选出的 20 篇文献，45 例复发性骨肉瘤患者纳入本研究，首次发病年龄 5～66 岁，平均 21.8 岁，高发年龄 10～25 岁，占明确年龄病例的 77.8% ( 21 / 27 )；男女比例 1∶1。发病部位：股骨远端 23 例、胫骨近端 13 例、肱骨近端 2 例、股骨近端 2 例、胫骨干 2 例、全股骨 1 例、胫骨远端 1 例、腓骨 1 例。随访时间 0.5～22.6 年，平均 8.4 年。复发后5 年生存率为 28.6%，复发后是否化疗对生存率无明显影响，而行手术治疗患者生存率高于非手术者，手术方式以截肢术为主，占行手术患者的 71.0% ( 22 / 31 )，局部复发后化疗方案则无统一标准，11 例复发后接受化疗者有 9 种化疗方案，3 例为顺铂＋阿霉素＋异环磷酸酰胺＋大剂量氨甲蝶呤，1 例为培美曲塞＋顺铂＋恩度，1 例为表柔吡星＋大剂量氨甲蝶呤＋顺铂，1 例顺铂＋阿霉素＋大剂量氨甲蝶呤，1 例顺铂＋阿霉素＋异环磷酸酰胺，1 例顺铂＋阿霉素＋异环磷酸酰胺＋依托泊苷，1 例依托泊苷＋异环磷酰胺，1 例异环磷酰胺＋依托泊苷＋咖啡碱，1 例多烯紫杉醇＋吉西他滨。结论骨肉瘤局部复发时间多为术后 2 年内，最常累及的部位依次为股骨远端、胫骨近端、肱骨近端，局部复发常导致术后生存率明显降低。治疗多以截肢术为主，复发后化疗方案多种，因此目前无法得出对复发性骨肉瘤临床治疗的有效策略，急需临床对相关问题进行研究与探讨。

骨肉瘤；肿瘤复发，局部

骨肉瘤 ( osteosarcoma ) 是最常见的原发性骨恶性肿瘤，好发于＜20 岁的青少年或儿童[1]，恶性程度较高，每年发病率约 5 / 100 万[2]。美国每年新发病例约 900 例[3]，我国每年新发病例约 1 万例[4]。

20 世纪 50 年代以前，没有任何可以延长骨肉瘤患者生存率的方法，70 年代，截肢是治疗该疾病的标准方法，但其术后生存率不足 20%。随着新辅助化疗以及手术技术的发展与提高，骨肉瘤患者的5 年总生存率逐步提高，国外约为 60%～80%[5]，而国内约为 40%～60%[6]。目前治疗骨肉瘤的常规方法为术前化疗＋手术治疗＋术后化疗。骨肉瘤术后局部复发率约为 10%～20%[7]，局部复发后生存率明显降低，如何治疗，目前尚未达成共识。

此外，由于骨肉瘤局部复发率相对较低，复发后手术方式及化疗方案并无统一标准，且临床更多关注于术后转移的治疗，单独涉及局部复发文献的较少，大多数为个案报道或数个病例的临床资料分析。难以总结出具有良好临床疗效的治疗策略；同时单纯分析单组病例资料，容易对骨肉瘤的发病特点及首次不同治疗方式的临床疗效评价产生偏移。

因此，本研究通过检索国内外多个数据库文献，包括病例分析、病例组资料分析、手术方式疗效研究、化疗方案疗效研究等，采用系统文献综述的方法对复发性骨肉瘤流行病学特征、手术方式、化疗效果等问题进行综合研究，目的是回答以下两个问题：( 1 ) 总结局部复发骨肉瘤患者的流行病学特征，对比分析与原发性骨肉瘤的差异；( 2 ) 总结分析探讨骨肉瘤局部复发后各种治疗方式的临床效果，提出局部复发性骨肉瘤的临床治疗策略。

资料与方法

一、检索方法

在 Pubmed 数据库、Embase 数据库、Springer-Link 全文数据库、Elseviver Science Direct 全文数据库、John Wiley Interscience 全文数据库、ProQuest Health ＆ Medical Complete 全文数据库、EBSCO MEDLINE Complete 全文数据库检索上检索“osteosarcoma，local recurrences”，限定字段在题目及摘要中，语言限制为英文。在重庆维普科技期刊数据库、同方期刊全文数据库、中华医学会＆中国医师协会全文期刊库检索“骨肉瘤、局部复发”，时间跨度从 1980 年 1 月至 2016 年 3 月。

二、纳入及排除标准

1. 纳入标准：( 1 ) 研究设计为回顾性研究者；( 2 ) 原始文献为研究影响骨肉瘤局部复发率及复发后治疗的相关研究；( 3 ) 原发部位为四肢长骨者；( 4 ) 文献中提供了较为完整的原始数据可以计算比值比；( 5 ) 随访时间超过半年者 ( 半年内死亡病例除外 )。

2. 排除标准：( 1 ) 研究设计为前瞻性研究者；( 2 ) 重复报道的病例者；( 3 ) 骨肉瘤原发部位为颌骨、骶骨、髂骨、耻骨或脊柱者；( 4 ) 未涉及局部复发后治疗的病例；( 5 ) 缺少随访资料及随访时间少于半年的病例。

三、研究内容

本研究内容包括：( 1 ) 局部骨肉瘤的发病年龄、性别、发病部位等流行病学特征并与原发骨肉瘤的比较；( 2 ) 骨肉瘤患者首次治疗前后的化疗方案；( 3 ) 局部复发后的手术方式；( 4 ) 局部复发后的二线化疗方案 ( 无再发描述 )。

四、研究方法

对于符合检索条件的检索结果，依据题目及摘要内容，进行第一次筛选，余下的文献阅读全文，根据纳入及排除标准进行二次筛选，对于最后保留的文献将纳入研究的所有患者资料在 Excel 表格中进行各目录分类统计，对于缺少某一项或几项的患者，在相应的位置给予空缺；而后根据分类统计数据，对结果性指标行不同治疗组间比较。

五、统计学处理

采用 SPSS 13.0 统计软件分析。采用 χ2分割法对不同治疗组间的局部复发率、生存率、影响因素采取多样本间率的多重比较， 检验水准 α＝0.05。以 P＜0.05 为差异有统计学意义。

结 果

一、患者资料

本研究共纳入 20 篇文献[4,8-26]，报告的局部复发性骨肉瘤患者 45 例中，26 例性别明确，男 13 例( 50.0% )，女 13 例 ( 50.0% )，男女比为 1∶1 ( 图 1 )。37 例年龄明确，最小年龄 5 岁，最大年龄66 岁，平均 21.8 岁，发病高峰位于 10～25 岁；随访时间 0.5～22.6 年 ( 0.5 年之内死亡的病例除外 )，平均随访 8.4 年。

二、发病部位

45 例首次发病部位描述明确，23 例 ( 51.1% )位于股骨远端，13 例 ( 28.9% ) 位于胫骨近端，2 例( 4.4% ) 位于肱骨近端，2 例 ( 4.4% ) 位于股骨近端，2 例 ( 4.4% ) 位于胫骨干，1 例 ( 2.2% ) 位于全股骨，1 例 ( 2.2% ) 位于胫骨远端，1 例 ( 2.2% ) 位于腓骨( 图 2 )。所有复发均为局部复发，8 例复发部位为原位复发或周围软组织，1 例胫骨近端原位复发并侵蚀至股骨近端，1 例股骨远端原位复发并侵蚀值腓骨，另 35 例仅表明局部复发，未提及具体位置。

三、首次手术方式及化疗

本研究 45 例局部复发患者首次手术方法明确。均行保肢手术，其中 12 例 ( 26.7% ) 行瘤段切除假体置换术，9 例 ( 20.0% ) 行瘤段切除自体骨灭活回植术，4 例 ( 8.9% ) 行微波灭活术，15 例 ( 33.3% ) 行瘤段广泛切除术 ( 具体重建方式为未明 )，5 例 ( 11.1% )行瘤段局部切除术 ( 具体重建方式为未明 )。38 例 ( 84.4% ) 接受术前化疗，38 例 ( 84.4% ) 接受术后化疗，7 例 ( 15.6% ) 未接受任何化疗。

图 1 1980～2016 年检索文献结果Fig.1 Selection of literatures from 1980 to 2016

图 2 45 例局部复发性骨肉瘤患者原发部位Fig.2 Primary sites of 45 cases of local recurrent osteosarcoma

四、具体化疗方案的选择

术前化疗中，20 例 ( 44.4% ) 化疗方案为大剂量氨甲蝶呤 ( HDMTX )＋阿霉素 ( A )＋顺铂 ( D )，6 例( 13.3% ) 为阿霉素＋顺铂＋异环磷酸酰胺 ( I )，4 例( 8.9% ) 为顺铂＋异环磷酸酰胺＋表柔比星 ( E )＋大剂量氨甲蝶呤，2 例 ( 4.4% ) 为顺铂＋表柔比星，应用顺铂＋表柔比星＋异环磷酸酰胺方案、长春新碱＋阿霉素＋大剂量氨甲蝶呤方案、阿霉素＋顺铂＋异环磷酸酰胺＋大剂量氨甲蝶呤方案；顺铂＋阿霉素方案、顺铂＋阿霉素＋咖啡碱方案、顺铂＋异环磷酸酰胺＋表柔比星＋大剂量氨甲蝶呤＋依托泊苷方案各 1 例 ( 2.2% ) ( 表 1 )。

术后化疗的病例，11 例 ( 24.4% ) 化疗方案为大剂量氨甲蝶呤＋阿霉素＋顺铂，9 例 ( 20.0% ) 为大剂量氨甲蝶呤＋阿霉素＋异环磷酸酰胺，6 例( 13.3% ) 为阿霉素＋顺铂＋异环磷酸酰胺，4 例( 8.9% ) 为顺铂＋异环磷酸酰胺＋表柔比星＋大剂量氨甲蝶呤，2 例 ( 4.4% ) 为顺铂＋表柔比星，2 例( 4.4% ) 为大剂量氨甲蝶呤，应用长春新碱＋阿霉素＋大剂量氨甲蝶呤方案、阿霉素＋顺铂＋异环磷酸酰胺＋大剂量氨甲蝶呤方案、顺铂＋阿霉素方案、顺铂＋异环磷酸酰胺＋表柔比星＋大剂量氨甲蝶呤＋依托泊苷方案各 1 例 ( 2.2% ) ( 表 1 )。

五、首次手术方式及其对局部复发率的影响

患者均行保肢手术治疗，12 例 ( 26.7% ) 行瘤段切除＋假体置换术，9 例 ( 20% ) 行瘤段切除＋灭活回植内固定术，4 例行肿瘤微波灭活术 ( 8.9% )，15 例 ( 33.3% ) 行瘤段广泛切除术 ( 切缘距肿瘤＞1 cm )，但重建方式未明，5 例行瘤段局限切除术( 切缘距肿瘤＜1 cm )，重建方式未明。

骨肉瘤首次手术理念主要包括肿瘤切除假体重建术和局部灭活再植术 ( 微波灭活、酒精灭活 ) 两种。本研究中 20 篇入选文献中，7 篇文献仅涉及局部复发后数据，未明确骨肉瘤患者总数，无法研究手术方式对局部复发率的影响；其它文献[4,8-10,12,14,17-22,25]共报告 325 例行手术治疗的骨肉瘤患者，其中局部灭活再植术 43 例 ( 7 例复发，复发率 16.3% )；肿瘤切除假体重建 282 例 ( 29 例复发，复发率 10.3% )，二者差异无统计学意义 ( P＞0.05 )，说明不同手术理念对局部复发率差异无统计学意义。

六、术后局部复发时间

术后局部复发的 45 例中，31 例首次术后局部复发时间明确，其中，半年内复发的占 16.1% ( 5 / 31 )，半年至 1 年复发的占 12.9% ( 4 / 31 )，1～2 年内复发的占 34.5% ( 11 / 31 )，2～3 年复发的占12.9% ( 4 / 31 )，3～5 年无复发病例，超过 5 年的占22.6% ( 7 / 31 )。另 9 例复发时间平均为术后 14 个月，5 例术后局部复发时间未明。显示术后 2 年是骨肉瘤复发的主要时间点 ( 图 3 )。

七、局部复发后化疗方案

本组 45 例中，11 例 ( 24.4% ) 患者局部复发后接受化疗治疗，1 例 ( 2.2% ) 接受放疗，余 33 例( 73.3% ) 局部复发后未接受放化疗。局部复发后化疗方案包括 3 例为顺铂＋阿霉素＋异环磷酸酰胺＋大剂量氨甲蝶呤，1 例为培美曲塞＋顺铂＋恩度，1 例为表柔吡星＋大剂量氨甲蝶呤＋顺铂，1 例顺铂＋阿霉素＋大剂量氨甲蝶呤，1 例顺铂＋阿霉素＋异环磷酸酰胺，1 例顺铂＋阿霉素＋异环磷酸酰胺＋依托泊苷，1 例依托泊苷＋异环磷酰胺，1 例异环磷酰胺＋依托泊苷＋咖啡碱，1 例多烯紫杉醇＋吉西他滨。表明局部复发后化疗方案多种多样，无明确标准。此 11 例中仅 1 例化疗后肿瘤明显缩小，余均无明确有效描述。

表 1 局部复发骨肉瘤患者术前及术后化疗方案Tab.1 Preoperative and postoperative chemotherapy regimens for local recurrent osteosarcoma

图 3 首次术后局部复发时间Fig.3 Local recurrence time after the fi rst operation

八、局部复发后手术方式

45 例中，31 例手术治疗，22 例行截肢手术( 48.9% )，5 例 ( 11.1% ) 行瘤段广泛切除 ( 重建方式未明 )，3 例 ( 6.7% ) 行瘤段切除＋人工假体置换，1 例行瘤段切除＋灭活再植术 ( 2.2% )。表明局部复发后手术方案多以截肢为主。只有少 数病例会再次选择保肢手术，保肢术式未有统一标准。

九、局部复发后生存率及影响生存率的因素

35 例有明确的 5 年总生存率描述，生存期超过 5 年患者共 10 例，5 年总生存率为 28.6% ( 10 / 35 )。远低于近年文献报道原发骨肉瘤的 5 年总生存率 ( 60%～80% )，证明骨肉瘤术后局部复发常导致术后生存率明显降低，余 10 例均存活至随访期结束( 0.5～3 年 )。

31 例明确术后复发时间，5 例首次术后半年内复发，均未存活至 5 年，4 例术后 0.5～1 年内复发者，其中 1 例存活超过 5 年，1 例存活至随访期结束，2 例死亡。11 例术后 1～2 年内复发，1 例存活超过 5 年，3 例存活至随访期结束，7 例死亡。4 例术后 2～3 年内复发，2 例存活超过 5 年，2 例死亡。7 例术后 5 年后复发者，1 例存活超过 5 年，6 例均存活至随访期结束。可表明术后局部复发时间约短，预后越差。

局部复发后行手术治疗的 31 例中，22 例明确5 年生存率，为 40.9% ( 9 / 22 )，余 9 例存活至随访期结束。未行手术的 14 例中，13 例明确 5 年生存率 ( 探究 13 例复发后未手术的原因，仅 1 例因为广泛转移失去手术时机，5 例有肺转移，未行手术治疗文中未表明；余 7 例其它部位转移，3 例因患者拒绝而未行手术，4 例文中未说明原因 )，为 7.7% ( 1 / 13 )，二者差异有统计学意义 ( P＜0.05 )，表明局部复发后接受手术患者生存率高于未手术者。

局部复发后接受化疗的 11 例中，7 例明确 5 年生存率，为 42.9% ( 3 / 7 )，余 4 例均存活至随访期结束。未接受化疗的 34 例中，28 例明确 5 年生存率为 25.0% ( 7 / 28 )，余 6 例存活至随访期结束。二者差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。阐明局部复发后是否化疗对于 5 年生存率无明显影响。而复发后化疗方案较多，并且数据量小，不能得出何种化疗方案可有效影响生存率的结论。

十、影响局部复发率与生存率的因素

除了以上选择的文献，也有部分文章涉及影响到骨肉瘤局部复发率及生存率的影响，共有 19 篇文章涉及影响生存率以及局部复发率的因素[2,7,9,18,28-49]。复发率方面 ( 8 篇 )，所有文章均报道局部复发率与性别、年龄、发病部位、是否合并病理性骨折无关，报道相关因素分别为手术切除边缘 ( 4 篇 )，化疗后机体组织反应 ( 3 篇 )，肿瘤体积、碱性磷酸酶水平、推拿理疗、肿瘤分级 ( 各 1 篇 )。生存率方面 ( 13 篇 )，均报道与性别、年龄、发病部位、是否合并病理性骨折无关。相关因素包括切除边缘( 4 篇 )、术后是否局部复发 ( 3 篇 )、肿瘤体积及肺部转移、肿瘤坏死率 ( 各 2 篇 )。

讨 论

一、局部复发性骨肉瘤患者的流行病学特征及与原发患者的比较

本组 45 例中，明确性别的 26 例，男∶女为1∶1；发病年龄呈偏态分布，10～25 岁是骨肉瘤发病最多的年龄阶段。发病部位来讲，骨肉瘤最常好发生于股骨远端、胫骨近端以及肱骨近端的干骺端，占总数目的 84.4% ( 38 / 45 )。Bacci 等[7]统计1148 例原发骨肉瘤患者报道男女比为 1.41∶1，平均发病年龄 16.7 岁，发病部位骨占 53%，胫骨 28%，肱骨 11%。Gelderblom 等[27]统计 1064 例报道男女比为 1.61∶1，平均发病年龄 15 岁，发病部位股骨占 57%，胫骨 25%，肱骨 11%。谭平先等[6]统计413 例得出男女比例为 1.88∶1。男、女平均发病年龄为 18.9、17.6 岁，发病高峰年龄 12～19 岁。笔者统计的局部复发的患者年龄、发病部位等统计数据与上述文献类似，性别比略有偏差。说明局部复发的骨肉瘤患者在流行病学上与原发骨肉瘤患者无明显区别。

二、骨肉瘤术后复发时间对其生存率的影响

有研究认为，骨肉瘤患者术后局部复发时间越短，其预后越差[28]。本研究纳入的 45 例中，5 例术后半年内复发的患者均未存活至 5 年，而 7 例术后5 年复发者均存活至随访期结束，与文献报道结果相似。

三、局部复发后手术方式的选择

随着医疗技术的提高，骨肉瘤患者初次手术选择保肢术的比例也越来越高，其手术方式主要包括瘤骨切除灭活再植术、微波灭活术、人工假体置换术等。而局部复发常发现较晚，失去了最佳治疗时机；且局部复发会侵蚀骨质及周围软组织，导致二次手术切缘难以满足有效地手术切缘 ( 切缘距肿瘤＞1 cm )，故局部复发后手术方式多以截肢术为主。本次研究病例中，手术治疗者生存率高于未手术者，提示局部复发后行手术治疗有利于提高患者生存率，但采用何种手术方式术后生存率最高尚未有统一结论。

四、局部复发后化疗对预后的影响

关于骨肉瘤局部复发后化疗的研究日益增多，但尚缺乏通过临床数据所证实的局部复发后化疗方案可以显著提升局部复发患者的生存率，致使临床医生在骨肉瘤局部复发后如何进行难以选择，本研究纳入 20 篇文献中局部复发后化疗方 案就有 9 种，其药物选择、药物剂量、化疗疗程上差异较大，通过有限的资料分析显示局部复发后是否化疗对其生存率差异无统计学意义 ( P＞0.05 )。

五、本研究不足之处

本研究尽可能全面检索所有报道的骨肉瘤病例的相关文献，1000 余篇中单独描述局部复发的文章较少，通常以骨转移、肺转移为主，涉及局部复发的 300 余篇中大多患者一般情况、发病部位、术前、术后及复发后手术、化疗方案不明确，导致最终仅有 20 篇文章 45 例患者入选，这将导致研究数据偏移。

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( 本文编辑：裴艳宏 )

A systematic literature analysis of clinical curative effects of local recurrent osteosarcoma

WANG Wen-jian, YU Xiu-chun. Department of Orthopedics, Jinan Clinical Medical College of the second Military Medical University, Jinan, Shandong, 200433, China

YU Xiu-chun, Email: 13969132190@163.com

ObjectiveTo analyze the epidemiological characteristics of the patients with local recurrent osteosarcoma and the effects of surgical treatment and chemotherapy on the survival rate after local recurrence, and to investigate the clinical treatment strategy for local recurrent osteosarcoma.MethodsWe searched “osteosarcoma; neoplasm recurrence, local; review” in the databases. All 1184 articles were used for analysis, and through secondary screening of the titles, abstracts and full texts, a total of 20 articles met the inclusion criteria. The patients with local recurrent osteosarcoma were taken as the research objects, and the repeated case reports were deleted. We collected gender, age, tumor site, survival rate after local recurrence, the fi rst mode of operation, preoperative and postoperative chemotherapy regiments, mode of operation after local recurrence, second-line chemotherapy and factors inf l uencing survival rate of each patient. We used systematic analysis method to analyze the data.ResultsIn the 20 articles, a total of 45 patients with local recurrent osteosarcoma were included in the study, whose data were systematically analyzed. The fi rst onset age was 5 - 66 years, and the average age was 21.8 years. The age vulnerable to local recurrent osteosarcoma was 10 - 25 years, accounting for 77.8% ( 21 / 27 ) of the total. The male and female ratio was 1 : 1. The tumor site was in the distal femur in 23 cases, proximal tibia in 13 cases, proximal humerus in 2 cases, proximal femur in 2 cases, tibial shaft in 2 cases, total femur in 1 case, distal tibia in 1 case and fi bula in 1 case. The follow-up time was0.5 - 22.6 years, with an average of 8.4 years. The 5-year survival rate after recurrence was 28.6%. Chemotherapy after relapse had no signif i cant effects on the survival rate. The survival rate of the patients who underwent surgical treatment was higher than that of non-operative patients. The main surgical approach was amputation, accounting for 71.0% of the patients ( 22 / 31 ). The chemotherapy after local recurrence had no uniform standard. Eleven patients

second-line chemotherapy with 9 chemotherapy regimens, including cisplatin, adriamycin, cyclic amide and large doses of methotrexate ( n = 3 ), pemetrexed, cisplatin and endostar ( n = 1 ), epirubicin, large doses of methotrexate and cisplatin ( n = 1 ), cisplatin, adriamycin and large doses of methotrexate ( n = 1 ), cisplatin, adriamycin and cyclic amide ( n = 1 ), cisplatin, adriamycin, cyclic amide and etoposide ( n = 1 ), etoposide and ifosfamide ( n = 1 ), ifosfamide, etoposide and caffeine ( n = 1 ) and docetaxel and gemcitabine ( n = 1 ).ConclusionsPostoperative local recurrence in most patients with osteosarcoma occur within 2 years after operation. The most frequently involved sites are the distal femur, proximal tibia and proximal humerus. The postoperative survival rate is signif i cantly decreased after local recurrence. Treatment is mainly based on amputation, but second-line chemotherapy after relapse is not uniform. Therefore, there is no effective strategy for the treatment of recurrent osteosarcoma, and we need to study and explore the related issues.

Osteosarcoma; Neoplasm recurrence, local

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.06.005

R738.1

作者单位：200433 济南，第二军医大学济南临床学院骨病科 ( 王文剑 )；250031 济南军区总医院骨病科 ( 于秀淳 )

于秀淳，Email: 13969132190@163.com

2016-12-27 )